Rozmowa z prof. dr hab. n. med. Anitą Chudecką-Głaz kierującą Kliniką Ginekologii Operacyjnej i Onkologii Ginekologicznej Dorosłych i Dziewcząt Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego nr 2 PUM w Szczecinie
Rak trzonu macicy jest jednym z najczęstszych nowotworów ginekologicznych w Polsce, a jego zapadalność i śmiertelność rosną. Z czego wynika ten trend?
Główną przyczyną wzrostu zachorowań może być globalna epidemia otyłości, ponieważ tkanka tłuszczowa nadmiernie produkuje estrogeny, które stymulują rozrost błony śluzowej macicy. Dodatkowym czynnikiem jest starzenie się populacji; ryzyko raka endometrium wzrasta wraz z wiekiem. Obserwuje się również niepokojący wzrost częstości występowania bardziej agresywnych podtypów raka endometrium, takich jak rak surowiczy czy jasnokomórkowy, które częściej diagnozowane są w zaawansowanych stadiach i gorzej rokują, co również wpływa na wskaźniki umieralności. Zaawansowany wiek i choroby współistniejące, często związane z otyłością, komplikują leczenie, ograniczając stosowanie intensywnych terapii.
Coraz większą rolę w personalizacji terapii onkologicznej odgrywa klasyfikacja molekularna. Jak wczesne określenie podtypu wpływa na rokowanie i dobór leczenia w raku endometrium?
Klasyfikacja molekularna raka endometrium dzieli ten nowotwór na pięć głównych podtypów: POLE‑mut, dMMR/MSI‑H, p53‑abn, NSMP [ER(+) low-grade oraz ER(-)]. Wczesne określenie podtypu już na etapie biopsji/materiału pochodzącego z wyskrobin z jamy macicy pozwala precyzyjnie oszacować ryzyko nawrotu i dopasować sposób leczenia uzupełniającego.
Guzy POLE‑mut charakteryzują się znakomitym rokowaniem, dlatego możliwa jest deeskalacja terapii (często rezygnacja z chemioterapii i/lub radioterapii), co zmniejsza toksyczność bez pogorszenia wyników. Podtyp dMMR/MSI‑H ma pośrednie rokowanie i wyraźną wrażliwość na immunoterapię inhibitorami PD‑1 i PD-L1. Jednocześnie rozpoznanie dMMR uruchamia ścieżkę diagnostyki zespołu Lyncha. Guzy p53‑abn mają bardzo poważne rokowanie, częściej dają przerzuty odległe i w zaawansowanych stadiach wymagają eskalacji leczenia (chemioterapia, chemioimmunoterapia, chemioimmunoterapia w połączeniu z iPARP, radioterapia). Dodatkowo w rakach surowiczych z nadekspresją HER2 można rozważyć trastuzumab lub prawdopodobnie w niedalekiej przyszłości leki z grupy koniugatów, np. trastuzumab derukstekan zarejestrowany już w innych wskazaniach onkologicznych. W USA lek ten doczekał się już przyspieszonej rejestracji w raku endometrium.
Podtyp NSMP ER-dodatni low-grade umożliwia w wybranych sytuacjach deeskalację polegającą na wykorzystaniu hormonoterapii zamiast chemioterapii. Guzy NSMP ER-ujemne niestety obarczone są bardzo złym rokowaniem i wymagają bardzo często intensyfikacji leczenia. Integracja podtypu z klasycznymi czynnikami ryzyka (stadium zaawansowania, LVSI, grading, typ histopatologiczny) pozwala precyzyjnie zaklasyfikować chore do grup ryzyka wg wytycznych i dobrać optymalne leczenie.
Zastosowanie klasyfikacji molekularnej ogranicza zbyt intensywne leczenie w grupach o świetnym rokowaniu i poprawia wyniki w grupach wysokiego ryzyka poprzez wczesną konieczną eskalację terapii. Rutynowe badanie MMR, p53 i sekwencjonowanie POLE powinno być wdrażane już na materiale przedoperacyjnym, by zapanować odpowiedni sposób postępowania od samego początku.
Jak dziś, zgodnie z wytycznymi i praktyką kliniczną, wygląda standard leczenia pacjentek z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium?
Obecnie mamy bardzo szeroki dostęp do terapii w tej grupie chorych, opartych na EBM (evidence-based medicine) i potwierdzonych w dużych randomizowanych badaniach klinicznych. W tej populacji pacjentek mamy dostęp (w ramach refundacji) do niemal wszystkich terapii rekomendowanych zarówno przez Polskie Towarzystwo Ginekologii Onkologicznej, jak i przez Europejskie Towarzystwo Ginekologii Onkologicznej (ESGO) w wytycznych z 2025 roku.
U pacjentek z pierwotnie zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem endometrium lub z pierwszym nawrotem choroby rekomenduje się stosowanie chemioterapii w połączeniu z immunoterapią, radioterapii lub połączenia obu metod w grupie dMMR. W populacji pMMR zalecane są: chemioterapia w połączeniu z immunoterapią (+/- iPARP), radioterapia lub skojarzenie obu metod – zgodnie z wytycznymi ESGO i PTGO.
W przypadku kolejnych nawrotów dostępne są również: immunoterapia stosowana w monoterapii (dostarlimab) w populacji dMMR, objęta refundacją podobnie jak wszystkie wcześniej wymienione terapie, oraz połączenie pembrolizumabu z lenwatynibem (obecnie nierefundowane w Polsce). Decyzja o leczeniu zawsze powinna być podejmowana przez zespoły wielodyscyplinarne z szeroko pojmowaną indywidualizacją terapii.
Pacjentki z nowotworem pMMR stanowią większość chorych z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium. Dlaczego właśnie w tej grupie potrzeba nowych terapii jest tak duża?
Pacjentki z grupy pMMR/MSS stanowią ok. 70–80 proc. chorych z zaawansowanym/nawrotowym rakiem endometrium, więc to właśnie w tej grupie odnotowuje się największy odsetek zgonów oraz nawrotów. Do tej grupy należą guzy z mutacją w genie p53 oraz estrogenoujemne. Ta populacja pacjentek z rakiem endometrium na etapie nawrotu lub w momencie rozpoznania choroby w stadium zaawansowanym należy do grup o najgorszym rokowaniu. Musimy pamiętać, że większość podtypów histopatologicznych o gorszym rokowaniu znajduje się również w populacji pMMR.
Jedną z rekomendowanych opcji u pacjentek z rakiem endometrium pMMR jest połączenie immunoterapii z inhibitorem PARP. Jakie są podstawy takiego skojarzenia i jakie może ono przynieść korzyści?
Chemioterapia oparta tylko na analogach platyny i taksanach daje ograniczoną i krótkotrwałą kontrolę choroby. Biologicznie są to tzw. guzy immunologicznie zimne (mało neoantygenów, niski TMB – tumor mutational burden: obciążenie mutacyjne guza), dlatego słabiej odpowiadają na monoterapię inhibitorami PD‑1/PD‑L1 – w przeciwieństwie do guzów o statusie molekularnym dMMR/MSI‑H, gdzie immunoterapia daje spektakularne efekty. Dołączenie chemioterapii do immunoterapii opartej na dostarlimabie lub pembrolizumabie zwiększa ilość neoantygenów i ogólną odpowiedź na leczenie. Zwiększenie immunogenności guzów pMMR można również uzyskać, stosując skojarzone leczenie podtrzymujące oparte na inhibitorze PD-L1 durwalumabie i inhibitorze PARP olaparybie. „Guz zimny” staje się wtedy biologicznie „guzem immunologicznie gorącym” i jest dobrym targetem dla immunoterapii. Efektem takiego leczenia są dłuższe czasy wolne od progresji choroby w porównaniu ze standardową chemioterapią (15,0 miesięcy vs. 9,7 miesięcy), większy odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie w zakresie całkowitej odpowiedzi na leczenie (15,6 vs. 9,6 proc.) oraz dłuższy czas trwania odpowiedzi na zastosowaną terapię (18,7 vs. 7,6 miesięcy).
Nie możemy jednak zapomnieć, że dla pacjentek z zaawansowanym rakiem endometrium (zarówno pMMR, jak i dMMR) skuteczną opcję leczenia stanowi także radioterapia. Prawidłowa kwalifikacja pacjentek do leczenia i wybranie optymalnej terapii stanowi o ostatecznym sukcesie terapeutycznym. Leczenie systemowe polegające na skojarzeniu chemioterapii i immunoterapii +/- iPARP jest zarezerwowane dla pacjentek z chorobą nawrotową lub w stopniu zaawansowania IIIC1 z resztką, IIIC2 oraz w stopniu IV bez względu obecność choroby resztkowej w przypadku nowo rozpoznanych nowotworów.
Które dane dotyczące skuteczności połączenia immunoterapii i inhibitora PARP są najważniejsze z perspektywy codziennej praktyki?
Grupa pacjentek pMMR jest populacją bardzo heterogenną z nakładającymi się różnymi biomarkerami i podtypami histologicznymi. Brakuje obecnie zarejestrowanych opcji terapeutycznych potwierdzających skuteczność w subpopulacjach chorych na raka endometrium pMMR. W oparciu o dane z badań klinicznych powinniśmy dla tej grupy stosować opcje o potwierdzonej skuteczności i najsilniejszej dowodowości, nie ograniczając dostępu do terapii żadnej z grup. Skojarzenie iPARP z immunoterapią charakteryzuje się biologicznie zaawansowanym mechanizmem działania, który przekłada się na większą skuteczność i kontrolę choroby. Połączenie immunoterapii z inhibitorem PARP, jak już wcześniej powiedziałam, wyraźnie wydłuża czas do progresji choroby u chorych na zaawansowanego i nawrotowego raka endometrium w populacji pMMR. Są to mocne dane pochodzące z randomizowanego badania III fazy (DUO‑E).
