Z prof. Dariuszem M. Kowalskim rozmawia Ewa Podsiadły-Natorska
Od czego zależy skuteczne leczenie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca?
Leczenie chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) może mieć charakter radykalny albo paliatywny. W naszej rozmowie skupiamy się na pacjentach z miejscowo zaawansowanym nowotworem, u których nie ma możliwości zastosowania leczenia radykalnego, oraz na chorych z chorobą rozsianą, czyli z obecnością przerzutów odległych. To właśnie ta grupa pacjentów dzięki współczesnym metodom leczenia może być dziś leczona jak chorzy z chorobą przewlekłą.
Mówimy również o szczególnej populacji pacjentów z obecnością patogennego wariantu genu BRAF V600E. Obecnie zgodnie z międzynarodowym nazewnictwem coraz częściej posługujemy się określeniem właśnie „wariant patogenny”, odchodząc od terminów takich jak mutacja czy rearanżacja. Wariant BRAF V600E występuje u ok. 3 proc. chorych z populacji kaukaskiej (rasa biała), maksymalnie u 5 proc., przy czym najczęściej dotyczy raka gruczołowego płuca.
Jeszcze do niedawna chorzy z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca leczeni byli przede wszystkim chemioterapią. Uzyskiwano medianę całkowitego przeżycia wynoszącą ok. 6–10 miesięcy, a odsetek rocznych przeżyć sięgał zaledwie 10–20 proc. Dziś sytuacja wygląda zupełnie inaczej. Dzięki terapiom ukierunkowanym molekularnie oraz immunoterapii możemy skutecznie leczyć pacjentów przez wiele miesięcy, a nawet lat. W niektórych grupach chorych odsetek przeżyć po 4–5 latach przekracza 50–60 proc., a nawet sięga 70 proc.
Dlatego coraz częściej mówimy o raku płuca jako o chorobie przewlekłej.
Zgadza się. Warunkiem osiągnięcia takich wyników jest jednak odpowiednia diagnostyka – wiarygodna, kompleksowa i wykonana we właściwym czasie. W przypadku wariantu BRAF V600E podstawową metodą jest sekwencjonowanie następnej generacji (NGS), które umożliwia jednoczesną ocenę wszystkich najważniejszych wariantów patogennych, dla których dysponujemy skutecznym leczeniem. Oceniane są m.in. geny EGFR, ALK, ROS1, RET, MET, HER2, NTRK, KRAS, a także BRAF. Dzięki temu po wykryciu wariantu BRAF V600E możemy od razu zastosować leczenie ukierunkowane molekularnie – enkorafenib w skojarzeniu z binimetynibem.
Co zmieniła aktualizacja programu lekowego B.6 dla pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją BRAF V600E?
Zmiana programu lekowego B.6 otworzyła przed naszymi pacjentami zupełnie nowe możliwości terapeutyczne. Warto przypomnieć kontekst historyczny. Leczenie pierwszej generacji – dabrafenibem i trametynibem – zostało zarejestrowane w Unii Europejskiej ok. 10 lat temu; od 2017 r. było rekomendowane zarówno przez Europejskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ESMO), jak i Polską Grupę Raka Płuca. Niestety, przez wiele lat pozostawało poza zasięgiem polskich pacjentów.
Dopiero tegoroczna aktualizacja programu lekowego B.6 przyniosła przełom. Dzięki współpracy Ministerstwa Zdrowia, Narodowego Funduszu Zdrowia oraz firmy, która wystąpiła z wnioskiem refundacyjnym, udało się uruchomić program obejmujący nowoczesną terapię nowej generacji – enkorafenib w połączeniu z binimetynibem. Jest ona przeznaczona dla ściśle określonej grupy chorych z obecnością wariantu BRAF V600E. Zmienia to świat naszych pacjentów i znacząco poszerza możliwości terapeutyczne stosowane przez lekarzy.
Jakie korzyści odnoszą pacjenci z NDRP i wariantem BRAF V600E po aktualizacji programu lekowego B.6?
Najlepiej pokazują to wyniki badania PHAROS prowadzonego właśnie w tej grupie chorych. Pierwsze wyniki opublikowano w magazynie „Journal of Clinical Oncology” w 2023 r., natomiast pod koniec 2025 r. ukazała się ich aktualizacja. W badaniu oceniano skuteczność terapii enkorafenibem i binimetynibem zarówno w pierwszej, jak i w drugiej linii leczenia, czyli po niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii lub immunochemioterapii. Wyniki są naprawdę imponujące. Odsetek obiektywnych odpowiedzi, obejmujących odpowiedzi całkowite i częściowe, wyniósł 75 proc. w pierwszej linii leczenia oraz 46 proc. w drugiej linii. Równie imponująco wygląda czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie. W pierwszej linii mediana czasu trwania odpowiedzi osiągnęła 40 miesięcy, natomiast w drugiej – blisko 17 miesięcy. Jeżeli chodzi o czas wolny od progresji choroby, mediana przekroczyła 30 miesięcy w pierwszej linii leczenia i wyniosła 9 miesięcy w drugiej.
Najważniejszym parametrem pozostaje jednak całkowity czas przeżycia. Pamiętajmy, że mówimy o pacjentach z rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. W pierwszej linii leczenia mediana całkowitego przeżycia osiągnęła prawie 50 miesięcy, a w drugiej 23 miesiące. Co więcej, około połowa pacjentów leczonych w pierwszej linii żyje co najmniej cztery lata. Są to wyniki, które jeszcze kilka lat temu wydawały się trudne do osiągnięcia.
Czy rak płuca z wariantem BRAF V600E jest bardziej agresywny niż inne postacie NDRP?
Tak. Nowotwory z tym wariantem charakteryzują się bardziej agresywnym przebiegiem, a klasyczna chemioterapia przynosi znacznie mniejsze korzyści niż leczenie ukierunkowane molekularnie. Tym większego znaczenia nabiera szybkie rozpoznanie wariantu patogennego i możliwość zastosowania terapii spersonalizowanej.
Jakie zmiany w diagnostyce molekularnej wymusza zaktualizowany program lekowy B.6?
Polska Grupa Raka Płuca oraz wszystkie najważniejsze światowe organizacje od kilku lat rekomendują wykonywanie diagnostyki molekularnej wspomnianą już metodą sekwencjonowania następnej generacji (NGS) jako standardu postępowania. NGS umożliwia jednoczesną ocenę wszystkich najważniejszych wariantów patogennych, dla których dostępne są zarejestrowane terapie. Na szczęście większość tych leków jest już refundowana w Polsce. Obecnie brakuje kilku możliwości terapeutycznych, trwają jednak negocjacje i liczymy na ich wprowadzenie do kolejnych wersji programu lekowego.
Jak według Pana Profesora powinien wyglądać optymalny proces diagnostyczny chorego z rakiem płuca?
Jeszcze kilka lat temu diagnostyka molekularna wykonywana była głównie u wybranych pacjentów – zależnie od stopnia zaawansowania choroby czy planowanego sposobu leczenia. Dzisiaj sytuacja wygląda zupełnie inaczej. Diagnostyka molekularna stała się standardowym elementem rozpoznania niedrobnokomórkowego raka płuca. Tak samo ważnym jak badanie histopatologiczne, badania immunohistochemiczne czy oznaczenie ekspresji białka PD-L1.
Oznacza to, że już na początku procesu diagnostycznego należy zaplanować kompleksową ocenę biologii nowotworu. Dopiero zestawienie wyniku badania histopatologicznego, oznaczenia PD-L1 oraz pełnej diagnostyki molekularnej pozwala podjąć właściwą decyzję terapeutyczną. W przypadku wykrycia wariantu BRAF V600E możliwe jest natychmiastowe zakwalifikowanie chorego do leczenia celowanego, bez konieczności rozpoczynania mniej skutecznych metod terapii.
Co można jeszcze usprawnić w ścieżce diagnostycznej pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca?
Niestety, w wielu ośrodkach diagnostyka molekularna nadal nie jest wykonywana optymalnie. Wynika to przede wszystkim z ograniczeń finansowych. Część szpitali wykonuje badania etapowo, stosując tzw. testy jednogenowe. Najpierw oceniany jest wariant EGFR, później – jeśli wynik jest ujemny – wykonywane są kolejne badania. Problem polega na tym, że materiał tkankowy często ulega wyczerpaniu i nie ma już możliwości wykonania następnych oznaczeń. W efekcie pacjent otrzymuje chemioterapię, choć mógłby zostać zakwalifikowany do skutecznego leczenia celowanego. Dlatego tak ważne jest pobranie odpowiedniej ilości materiału oraz wykonanie od razu pełnego panelu badań molekularnych metodą NGS wraz z oceną ekspresji PD-L1.
Liczymy również na uruchomienie Lung Cancer Units – ośrodków doskonałości diagnostyki i leczenia raka płuca. U wybranych pacjentów powinno być także możliwe wykonywanie kompleksowego profilowania genomowego (CGP – Comprehensive Genomic Profiling), które pozwala jeszcze precyzyjniej identyfikować chorych mogących odnieść korzyść z leczenia celowanego.
