Rozmowa z prof. Dariuszem M. Kowalskim, kierownikiem Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca I KLATKI Piersiowej Centrum Onkologii ? Instytutu w Warszawie, prezesem Polskiej Grupy Raka Płuca.
W leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca od kilku lat widać ogromny przełom dzięki lekom wycelowanym na określone mutacje. Nie byłoby to możliwe bez rozwoju diagnostyki molekularnej. Czy powinna być ona wykonana u każdego pacjenta?
Diagnostyka zmian molekularnych jest obowiązkowa w przypadku raka niedrobnokomórkowego o podtypie niepłaskonabłonkowym, gdyż w tym podtypie są dostępne leki ukierunkowane molekularnie. Nie ma jeszcze leków na wszystkie zaburzenia, które potrafimy zdefiniować, zaś w przypadku niektórych zmian molekularnych leki zostały zarejestrowane w Unii Europejskiej, jednak w Polsce są jeszcze niedostępne. Dotyczy to np. mutacji w genie BRAF (mutacja V600E), które występują u ok. 1 proc. chorych, natomiast zastosowanie leczenia polegającego na hamowaniu szlaków MEK i BRAF skutkuje bardzo dobrym efektem. Są też zaburzenia molekularne, w przypadku których już niedługo będą bardzo aktywne leki ukierunkowane molekularnie. Dotyczy to np. chorych z rearanżacją genu NTRK, u których istnieje możliwość zastosowania entrektynibu i larotrektynibu ? leków już zarejestrowanych w USA na to określone zaburzenie molekularne. Oznacza to, że można te leki zastosować, jeśli chory ma stwierdzoną określoną aberrację, niezależnie od lokalizacji nowotworu.
To znaczy, że w przyszłości będzie się leczyć nie konkretną chorobę nowotworową, tylko określone zaburzenie molekularne?
Tak, w przyszłości będziemy leczyć określone zaburzenia molekularne dzięki poznaniu szlaku mutacji i wiedzy, które geny zmieniły się nieprawidłowo i doprowadziły do powstania nowotworu. Wspomniane leki są pierwszymi zarejestrowanymi nie w określonym typie nowotworu, tylko przy określonych zaburzeniach molekularnych.
Ta rewolucja w raku płuca, polegająca na zastosowaniu terapii nakierowanych na określone mutacje, rozpoczęła się od inhibitorów kinazy tyrozynowej i leczenia mutacji w genie EGFR. Jak w tej chwili wygląda leczenie chorych na ten podtyp raka płuca?
Jeśli stwierdzamy obecność tzw. mutacji aktywującej receptora EGFR ? a w populacji kaukaskiej, czyli również polskiej, ma ją ok. 10-15 proc. chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca ? to możemy zastosować drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR. Obecnie są już trzy generacje tych leków Mamy możliwość zastosowania w pierwszej linii leczenia inhibitorów kinazy tyrozynowej I generacji (erlotynib, gefitynib) lub inhibitora II generacji (afatynib), a w drugiej linii leczenia erlotynibu lub gefitinibu. Zastosowanie tych leków powoduje odpowiedź na leczenie u ok. 70 proc. pacjentów, a progresja choroby pojawia się po 12-18 miesiącach, a nawet zdecydowanie później. To były pierwsze tak pozytywne efekty leczenia w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca. Niestety u większości pacjentów w pewnym momencie dochodzi do wznowy choroby, ponieważ pojawiają się mechanizmy oporności na stosowane leki. U chorych, u których doszło do progresji choroby, powinno się wykonać badania. Polegają one albo na pobraniu krwi i zbadaniu wolnokrążącego DNA uwolnionego z komórek nowotworowych, albo na pobraniu tkanki nowotworowej z nowej zmiany i sprawdzeniu obecności mutacji oporności. Jeżeli jest to mutacja oporności T790M, wówczas istnieje możliwość zastosowania leku celowanego, by tę oporność przełamać ? ozymertynibu, czyli inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR trzeciej generacji.
Jakie są efekty takiego leczenia?
Znakomite: u prawie 80 proc. chorych dochodzi do przełamania oporności na leczenie. Dodajemy pacjentom kolejne miesiące i lata życia. Odsetek jednorocznych przeżyć wynosi 83 proc., odsetek przeżyć 2-letnich ? powyżej 70 proc., mamy zaś chorych, których leczymy w ten sposób już powyżej 5 lat. Ozymertynib jest bardzo ciekawym lekiem; został zarejestrowany na podstawie badania klinicznego AURA, które wykazało, że jest on bardzo efektywny w przełamywaniu oporności na wcześniejsze leczenie. Obecnie mamy już wyniki długotrwałych obserwacji w badaniu FLAURA, czyli ozymertynibu zastosowanego już w pierwszej linii leczenia. W badaniu FLAURA porównywano zastosowanie ozymertynibu w pierwszej linii leczenia z inhibitorami pierwszej generacji, czyli gefitynibem albo erlotynibem. Okazało się, że dzięki zastosowaniu ozymertynibu czas wolny od progresji choroby oraz czas całkowitego przeżycia były znamiennie dłuższe niż w przypadku inhibitorów I generacji. A jeśli chodzi o populację
kaukaską, czyli również polską, to mediany przeżyć były prawie dwukrotnie większe niż w przypadku zastosowania inhibitorów I generacji
(43 miesiące wobec 24 miesięcy)!
Należałoby więc zmienić zalecenia i podawać ozymertynib już w pierwszej linii leczenia, czy jednak pozostać przy leczeniu sekwencyjnym?
To trudne pytanie; wiele osób je sobie zadaje: czy chorego należy leczyć sekwencyjnie, czyli inhibitorem I i II generacji, następnie oceniać mutację oporności i stosować ozymertynib, czy lepiej od razu stosować lek najwyższej generacji, czyli właśnie ozymertynib. Za jego stosowaniem w pierwszej linii leczenia przemawia po pierwsze fakt, że lek wykazuje się bardzo wysoką efektywnością, a po drugie mocno zmniejsza ryzyko przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Choremu trzeba zawsze zaproponować leczenie optymalne, a optymalny pod względem efektywności wydaje się ozymertynib. Poza tym ten lek ma znacznie niższy odsetek potencjalnych działań niepożądanych niż erlotynib, gefitynib czy afatynib.
Czym właściwie różnią się inhibitory I, II i III generacji?
Erlotynib, gefitinib są inhibitorami odwracalnymi, hamują sygnał mitogenny płynący wyłącznie z EGFR. Afatynib jest inhibitorem II generacji, nieodwracalnym, wiąże się nieodwracalnie z receptorem kinazy i hamuje sygnały mitogenne z EGFR, HER-2 i HER-4. Ozymertynib dodatkowo działa na mutację odporności T790M. Ma szersze działanie, przełamuje mutację oporności, jest najbardziej efektywny w pierwszej linii leczenia i znamiennie zmniejsza ryzyko przerzutów do mózgu. Zapewne będą toczyły się dyskusje na ten temat, jednak skłaniamy się ku temu, że powinniśmy od początku zastosować leczenie optymalne, a obecnie wydaje się nim ozymertynib już w pierwszej linii leczenia.
Wspomniał Pan, że wszystkie osoby, które mają niedrobnokomórkowego
raka płuca o typie niepłaskonabłonkowym, powinny mieć wykonywaną
diagnostykę molekularną. Rzeczywiście tak się w Polsce dzieje? Od jej właściwego wykonania zależy życie tych pacjentów.
Oczywiście. Mówiliśmy o mutacjach w genie EGFR, ale są też dostępne leki w przypadku rearanżacji genów ALK, ROS1, a będą kolejne. Oznaczenie statusu tych genów u chorych z rakiem niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym jest bezwzględnie wskazane, niestety w Polsce nadal ten problem istnieje. Ok. 30-40 proc. chorych nie ma wykonywanych tego typu badań, czyli pozostają poza systemem leczenia personalizowanego.
30-40 proc. to bardzo dużo. Czy ta diagnostyka jest refundowana?
Jest refundowana sekwencyjnie, to znaczy wykonujemy oznaczenie EGRF, potem ALK, ROS, a następnie status PDL. Szpitale kontraktują badania w różnych ośrodkach, żeby było taniej. Diagnostyka bardzo się przedłuża, a powinna być wykonywana jednoczasowo. Leki są bardzo skuteczne, jednak żeby można je było zastosować, konieczne jest prawidłowe i szybkie wykonanie wiarygodnego badania molekularnego.
Rozmawiała Katarzyna Pinkosz
