W ostatnim czasie doszło do wyraźnego rozwoju biologii molekularnej, w tym takich technik, jak sekwencjonowanie nowej generacji. Umożliwiło to lepsze poznanie podstaw genetycznych ostrej białaczki szpikowej. Sekwencjonowanie nowej generacji wpływa na możliwość oceny kilkudziesięciu genów jednocześnie, zatem lepszego scharakteryzowania naszych chorych. Przekłada się to z kolei na możliwość personalizacji leczenia ? mówi dr hab. n. med. Agnieszka Pluta z Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego oraz Wojewódzkiego Centrum Traumatologii i Onkologii im. M. Kopernika w Łodzi.
Czy możemy mówić o postępie w terapii ostrej białaczki szpikowej, jaki dokonał się w ostatnich latach?
W ciągu ostatnich kilku lat dokonał się bardzo istotny przełom przede wszystkim w diagnostyce, a co za tym idzie w leczeniu chorych na ostrą białaczkę szpikową (AML ? acute myeloid leukemia, OBSz) W ostatnim czasie doszło do wyraźnego rozwoju biologii molekularnej, w tym takich technik, jak sekwencjonowanie nowej generacji (next-generation sequencing, NGS). To umożliwiło lepsze poznanie podstaw genetycznych ostrej białaczki szpikowej. Sekwencjonowanie nowej generacji wpływa na możliwość oceny kilkudziesięciu genów jednocześnie, zatem lepszego scharakteryzowania naszych chorych. Przekłada się to z kolei na możliwość personalizacji leczenia, które opiera się na lekach celowanych, czyli dedykowanych dla danego zaburzenia genetycznego.
Jesteśmy w stanie wyjaśnić już molekularną patogenezę tych zaburzeń?
Nie jesteśmy w stanie do końca wyjaśnić patogenezy ostrej białaczki szpikowej. Wiemy, że jest to choroba niezwykle heterogenna i agresywna. Można pokusić się o stwierdzenie, że ostra białaczka szpikowa to nie jest jedno schorzenie, tylko grupa chorób o nazwie ?ostre białaczki szpikowe?, które różnią się pod względem patogenezy, gdyż mają różne zaburzenia genetyczne, ale również pod względem rokowania i wyników leczenia.
Przypomnijmy, jakie są dotychczas rozpoznane grupy ryzyka?
Obecnie uznane grupy ryzyka zostały wyodrębnione w 2017 roku w ramach European LeukemiaNet (ELN). Wyróżnia się grupę korzystnego, pośredniego i niekorzystnego (złego) rokowania cytogenetyczno-molekularnego. W tej klasyfikacji uwzględniono oprócz zaburzeń cytogenetycznych właśnie zaburzenia molekularne. Nowe geny, które weszły do tej klasyfikacji to mutacje w obrębie genów: FLT3, nukleofozminy, ASXL1, TP53 czy RUNX1. Już dziś znamy kolejne geny, dla których są dedykowane leki celowane, a ich zadaniem jest obejście lub naprawa zmutowanego genu. Klasyfikacja ELN w ciągu najbliższych dwóch lat najpewniej zostanie zaktualizowana, rozszerzona o nowopoznane zaburzenia genetyczne.
Przebieg choroby jest bardzo dynamiczny i zależy od zastosowania wielu opcji terapeutycznej. Co należy do standardów leczenia OBSz?
Ostra białaczka szpikowa jest chorobą agresywną o bardzo niekorzystnym rokowaniu. W zależności od tego, z jakim pacjentem mamy do czynienia, tak postępujemy. Inaczej podchodzimy do pacjenta, który kwalifikuje się do intensywnej chemioterapii, jak również allogenicznej transplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych, inaczej zaś do pacjenta, który jest tzw. chorym unfit i nie może otrzymać intensywnej chemioterapii, czyli kwalifikuje się do leczenia paliatywnego. Według wytycznych zarówno europejskich, jak amerykańskich leczenie intensywne jest ?dedykowane? dla chorych do 75-80. roku życia, jeśli są w dobrym stanie ogólnym, bez istotnych chorób towarzyszących. W nieintensywnym podejściu terapeutycznym chodzi o wydłużenie życia pacjenta i poprawę jakości życia. Chorych z grupy unfit powinniśmy kwalifikować do badań klinicznych, gdyż odnoszą największą korzyść z takiego leczenia. Obecnie, zgodnie z refundacją, stosowana jest u nich terapia lekami demetylującymi. W USA i Europie zarejestrowany jest już dla tej populacji chorych przełomowy lek ? wenetoklaks, który promuje apoptozę, czyli naturalną śmierć komórek nowotworowych. W Polsce nie jest on jeszcze refundowany, dlatego takie leczenie jest dostępne jedynie w ramach badań klinicznych albo w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowej (RDTL). Badania kliniczne umożliwiają chorym dostęp też do innych nowych atrakcyjnych cząsteczek w leczeniu OBSz.
Choroba jest agresywna, leczenie również. Pomimo coraz nowszych terapii, ostra białaczka szpikowa charakteryzuje się też dużą nawrotowością. Z czego to wynika?
Na to pytanie nie potrafię odpowiedzieć. Biologia ostrej białaczki szpikowej nie jest do końca rozpoznana. Gdybyśmy ją lepiej poznali, może potrafilibyśmy skutecznie jej zapobiegać. W zależności od grupy ryzyka cytogentyczno-molekularnego ta nawrotowość jest różna. Mniejsza (ok. 30 proc.) w grupie korzystnego rokowania i duża (ok. 80 proc.) w grupie niekorzystnego rokowania. Wiadomo, że na wyniki leczenia wpływa allogeniczna transplantacja macierzystych komórek krwiotwórczych, która wywołuje efekt immunologicznej kontroli nad chorobą. Jeśli dojdzie do nawrotu choroby, to stosujemy ponownie agresywną chemioterapię albo wdrażamy leczenie paliatywne. Podobnie jak w leczeniu pierwszej linii możemy zwracać uwagę na potencjalne cele terapeutyczne, definiowane zaburzeniami genetycznymi, i to staramy się wykorzystywać w codziennej praktyce. Takimi potencjalnymi celami terapeutycznymi będzie np. gen FLT3, gen TP53 czy obecność antygenu CD33. Obecnie dysponujemy lekami, które są skierowane przeciwko tym zaburzeniom immunologiczno-genetycznym.
Dla osób z mutacją genu FLT3 od niedawna zarejestrowany jest gilteritinib. Czy ten lek przyczyni się do postępu w leczeniu tej grupy chorych?
Każdy z leków celowanych stanowi przełom w leczeniu chorych z danym podtypem ostrej białaczki szpikowej. Gilteritinib nie jest lekiem, który spowoduje, że tych pacjentów będziemy w stanie wyleczyć, jednak stanowi on skuteczne leczenie pomostowe do leczenia transplantacyjnego u chorych z oporną na leczenie albo nawrotową ostrą białaczką szpikową FLT3- dodatnią. Gilteritinib u chorych opornych daje dość wysoki odsetek całkowitych odpowiedzi. A wiadomo, że jeżeli pacjent odpowie na takie leczenie, to skuteczność leczenia transplantacyjnego istotnie wzrasta. Gilteritinib jest bardzo dobrą opcją razem z midostauryną, zarejestrowaną również do leczenia chorych na ostrą białaczkę szpikową FLT3-dodatnią. Midostauryna jest z kolei podawana w leczeniu pierwszego rzutu, leczeniu indukująco-konsolidującym i podtrzymującym. Natomiast w leczeniu postaci opornych i nawrotowych mamy jeszcze do dyspozycji gilteritinib podawany jako monoterapia. Czekamy z niecierpliwością na finansowanie tego leczenia w ramach NFZ.
Czy i jakie skutki uboczne obserwuje Pani u pacjentów po takich terapiach?
Mamy do czynienia z lekami, które wywołują cytopenię, czyli aplazję polekową. Zwykle nie jest ona jednak aż tak głęboko zaznaczona, jak przy intensywnej chemioterapii. Bardzo ważnym aspektem klinicznym zastosowania inhibitorów kinaz tyrozynowych jest ich łączne stosowanie z innymi lekami, np. antybiotykami czy lekami przeciwgrzybicznymi, ponieważ mogą powodować różne interakcje, np. wywoływać zaburzenia kardiologiczne pod postacią zaburzenia rytmu serca, przejściowe cechy niewydolności wątroby czy nerek. Zwykle są to działania niepożądane, którymi obecnie potrafimy zarządzać i dobrze sobie z nimi radzimy.
Rozwijający się wachlarz nowych opcji terapeutycznych jest dla pacjentów i lekarzy światełkiem w tunelu w leczeniu OBSz. Możemy podjąć walkę. Jeżeli nawet u połowy chorych uda się uzyskać oczekiwaną odpowiedź, to widzimy w tym bardzo istotny sukces farmakoterapii.
Czy w perspektywie 5-10 lat ostra białaczka szpikowa stanie się chorobą uleczalną lub przewlekłą?
To bardzo trudne pytanie. W ciągu najbliższej dekady na pewno dokona się dalszy przełom w leczeniu ostrej białaczki szpikowej. Wśród opcji farmaceutycznych znajdzie się zapewne kolejnych kilka-kilkanaście małych cząsteczek stosowanych jako leczenie celowane. Coraz lepiej potrafimy rozłożyć tę chorobę na czynniki pierwsze i wiemy już, że połączenie różnych terapii celowanych w leczeniu jednego pacjenta przynosi bardzo dobre efekty. Czy natomiast będziemy w stanie tę chorobę definitywnie wyleczyć? Myślę, że jeszcze przez dłuższy czas leczenie transplantacyjne, czyli podanie zdrowych, nowych komórek macierzystych będzie odpowiedzialne za wyleczenie tej choroby. Warto jednak pamiętać, że aby dotrzeć do etapu przeszczepu szpiku, należy doprowadzić do całkowitej remisji choroby. Żeby uzyskać całkowitą remisję, należy dysponować odpowiednimi narzędziami, czyli leczeniem celowanym o bardzo wysokiej skuteczności.
Rozmawiał Ryszard Sterczyński