Skojarzenie immunoterapii z chemioterapią pozwala na uzyskanie głębokiej i długotrwałej odpowiedzi na leczenie. Jest to opcja terapeutyczna dla chorych na NDRP, jakiej obecnie nam najbardziej brakuje. ? mówi dr n. med. Katarzyna Stencel z Katedry i Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.
Jak bardzo w ostatnich latach zmieniła się sytuacja pacjenta, u którego wykrywa się zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca?
Jeszcze 10 lat temu, kiedy zaczynałam pracę na oddziale onkologii pulmonologicznej, zdecydowana większość chorych poddawana była chemioterapii. U nielicznych chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca w przypadku nieskuteczności chemioterapii stosowaliśmy inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR, wówczas jeszcze bez konieczności potwierdzenia obecności mutacji w genie EGFR, w związku z czym często była to terapia skazana na niepowodzenie. Obecnie jesteśmy świadkami niesamowitego postępu w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca: mam tu na myśli leczenie celowane. Terapie ukierunkowane molekularnie dedykowane są niestety dość wąskiej grupie chorych ze stwierdzonym określonym zaburzeniem molekularnym. Diagnostyka molekularna jest dziś standardem postępowania w kwalifikacji do leczenia chorych na NDRP. W Polsce refundowane są cztery inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR, trzy inhibitory kinazy tyrozynowej ALK i jeden inhibitor kinazy tyrozynowej ROS. Leczenie celowane daje spektakularne efekty w zakresie odpowiedzi na leczenie i szybkiej poprawy klinicznej, wydłuża czas przeżycia chorych, przeżycia w dobrym komforcie. Chorzy leczeni inhibitorami kinazy tyrozynowej to zwykle chorzy młodsi, aktywni zawodowo, rodzinnie i społecznie. Leczenie celowane często umożliwia im aktywność na wielu polach. Opracowywane są nowe generacje inhibitorów, o lepszej penetracji i aktywności w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Trudno też pominąć nowe cele molekularne, dla których terapii przybywa z roku na rok. My również mamy nadzieję na refundację terapii dla chorych z mutacją w genach BRAF, MET czy fuzją genów NTRK.
Leki immunokompetentne szturmem zajęły miejsce w arsenale dostępnych terapii onkologicznych, w tym także w schematach leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca. Kwalifikując do immunoterapii chorych na raka płuca, już od kilku lat mamy coraz większe doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu działań niepożądanych, co pozwala nam na uzyskanie lepszych efektów. Dzięki terapiom celowanym i immunoterapii w części przypadków rak płuca ma szansę stać się chorobą przewlekłą: nieuleczalną, ale przewlekłą.
Jak ważne jest przeprowadzenie procesu diagnostycznego dla wyboru optymalnej strategii leczenia w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca? Czy taka pełna diagnostyka jest w Polsce przeprowadzana?
Prawidłowa diagnostyka ma kluczowe znaczenie w wyborze strategii postępowania. Kiedyś do podjęcia decyzji terapeutycznej wystarczyło różnicowanie między rakiem drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym. Potem w celu kwalifikacji do leczenia pemetreksedem ważne stało się rozróżnienie raka płaskonabłonkowego od niepłaskonabłonkowego. W dobie dostępności terapii celowanych powinniśmy za wszelką cenę dążyć do pobrania odpowiedniej ilości materiału tkankowego do badań molekularnych, stwarza to bowiem szansę na najbardziej efektywne leczenie. W przypadku chorych na raka niepłaskonabłonkowego płuca kwalifikacja do chemioterapii bez przeprowadzenia diagnostyki molekularnej, poza nielicznymi wyjątkami, kiedy konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, jest błędem w sztuce lekarskiej.
U chorych bez zaburzeń molekularnych oraz u chorych na raka płaskonabłonkowego płuca konieczne jest także oznaczenie statusu ekspresji PD-L1, ponieważ u chorych z ekspresją PD-L1 wynoszącą co najmniej 50 proc. leczeniem z wyboru będzie immunoterapia pembrolizumabem.
W większości ośrodków w Polsce pełna diagnostyka jest przeprowadzana. W dobie dostępności terapii celowanych i immunoterapii rozpoznanie raka niedrobnokomórkowego płuca, tylko wyjątkowo powinna być stawiana diagnoza: rak bez określonego podtypu histologicznego z materiału cytologicznego.
W jaki sposób immunoterapia zmieniła losy chorych na NDRP? Czy jest to przełom w leczeniu NDRP, na jaki od dawna czekali lekarze i pacjenci?
Immunoterapia zrewolucjonizowała leczenie onkologiczne, czego efektem jest jej powszechne zastosowanie w wielu nowotworach. Obecnie refundacją objęta jest immunoterapia w 2. linii leczenia. Dla chorych na raka płaskonabłonkowego do wyboru są dwa leki (niwolumab i atezolizumab), a dla chorych na raka niepłaskonabłonkowego płuca atezolizumab. Natomiast dla chorych z ekspresja PD-L1 50 proc. i więcej zaleca się zastosowanie pembrolizumabu w monoterapii w 1. linii leczenia. Zastosowanie immunoterapii po niepowodzeniu standardowej chemioterapii pozwala na osiągnięcie korzyści w zakresie czasu przeżycia całkowitego rzędu ok. 3-4 miesięcy w stosunku do standardowej chemioterapii. Jest to niewątpliwie ogromny postęp w leczeniu tego agresywnego nowotworu, natomiast trzeba otwarcie powiedzieć ? nie jest to leczenie, z którego korzyść osiągną wszyscy.
Pacjenci z tak zwaną ?dużą masą? nowotworu, u których proces chorobowy przebiega dynamicznie, chorzy, u których do progresji choroby dochodzi już w trakcie albo krótko po zakończeniu chemioterapii 1. linii, to nie są najlepsi kandydaci do immunoterapii. Po kilku latach doświadczeń płynących nie tylko z badań klinicznych, ale i z praktyki wiemy już, że nie należy kwalifikować do immunoterapii chorych w gorszym stanie sprawności. U tych chorych immunoterapia okazuje się być mniej skuteczna niż standardowa chemioterapia.
Dlaczego aż tak ważne jest włączenie immunoterapii już w pierwszej linii leczenia zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca? Jakie ma to znaczenie dla efektów leczenia?
W badaniu klinicznym Keynote-024 wykazano, że mediana czasu przeżycia całkowitego chorych na NDRP w IV stopniu zaawansowania, u których zastosowano pembrolizumab w 1. linii leczenia, wynosi 30 miesięcy. Jest to mediana 2-3 razy dłuższa niż u tych samych chorych leczonych standardową chemioterapią. Jak zawsze, oprócz skuteczności zależy nam również na tym, żeby proponowane choremu leczenie nie wiązało się ze znaczną toksycznością. Odsetek działań niepożądanych u chorych leczonych pembrolizumabem jest niższy niż u chorych poddawanych standardowej chemioterapii, przy czym odsetek działań niepożądanych w stopniu od trzeciego do piątego u chorych otrzymujących pembrolizumab wynosi około 25 proc. i jest ponad dwukrotnie niższy niż u chorych otrzymujących chemioterapię.
Obecnie w Polsce w programie leczenia zaawansowanego NDRP można zastosować immunoterapię w pierwszej linii leczenia u chorych, którzy nie mają mutacji genetycznych, a mają wysoką ekspresję PD-L1. U jak wielu chorych można zastosować takie leczenie?
Odsetek chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, u których ekspresję PD-L1 stwierdza się na co najmniej 50 proc. komórek nowotworowych, szacuje się na około 15 proc. Tylko u nich możemy zastosować immunoterapię już w pierwszej linii.
Jakie efekty miałoby zastosowanie immunoterapii w pierwszej linii u pacjentów z niską ekspresją PD-L1? Czy połączenie chemioterapii i immunoterapii u pacjentów z niską ekspresją PD-L1 skutkowałoby wydłużeniem ich życia i jak wielu chorych mogłoby skorzystać z takiej terapii?
Niską ekspresję PD-L1 ma 85 proc. pacjentów. U ok. 40 proc. ekspresja PD-L1 wynosi 1-50 proc., a aż u 45 proc. wynosi ona poniżej 1 proc. Tak więc u dość sporej grupy chorych, bo aż u około 45 proc. chorych na NDRP, nie wykryjemy ekspresji PD-L1, gdyż jest ona poniżej 1 proc. Zatem w świetle obecnych zapisów programu lekowego, 85 proc. chorych ma szansę na immunoterapię dopiero w 2. linii leczenia, dlatego że jest ona w tej grupie pacjentów dostępna niezależnie od ekspresji PD-L1 i przy kwalifikacji do tego rodzaju terapii nie ma nawet konieczności prowadzenia diagnostyki w tym kierunku.
Dziś już wiemy z całą pewnością, że u chorych na NDRP zastosowanie w 1. linii leczenia skojarzenia chemioterapii z immunoterapią skutkuje wydłużeniem przeżycia, w porównaniu do zastosowania samej chemioterapii. To są dane pochodzące z co najmniej kilku badań klinicznych, a skojarzenia te ujęte są w zaleceniach nie tylko amerykańskich, ale i europejskich towarzystw onkologicznych i w wielu krajach te terapie są powszechnie dostępne. Przytoczę tu choćby wyniki dwóch badań klinicznych, Keynote-407, gdzie dodanie pembrolizumabu do chemioterapii spowodowało wydłużenie mediany czasu przeżycia całkowitego o ponad 4 miesiące u chorych na raka płaskonabłonkowego płuca, oraz Keynote-189, gdzie dodanie pembrolizumabu do chemioterapii skutkowało podwojeniem mediany czasu przeżycia całkowitego: mówimy o 22 miesiącach wobec niespełna 11 miesięcy u chorych na raka niepłaskonabłonkowego płuca leczonych samą chemioterapią.
Poznając mechanizmy działania immunoterapii oraz biologię nowotworów wiemy już także, że odpowiedź na immunoterapię występuje później niż odpowiedź na chemioterapię, może ona natomiast być długotrwała. Zatem rola chemioterapii to przede wszystkim szybkie uwolnienie chorego od uciążliwych objawów choroby nowotworowej, szczególnie w sytuacji, gdy mamy do czynienia z szybko postępującym procesem nowotworowym, a także pewnego rodzaju uwrażliwienie nowotworu na leki immunokompetentne. Zatem skojarzenie immunoterapii z chemioterapią niejednokrotnie pozwala na uzyskanie głębokiej i długotrwałej odpowiedzi na leczenie. Jest to zatem opcja terapeutyczna dla chorych na NDRP, jakiej nam na chwilę obecną najbardziej brakuje.
W obecnym programie lekowym leczenia zaawansowanego NDRP brakuje m.in. immunochemioterapii w pierwszej linii leczenia. Czy jest to zgodne z wytycznymi ESMO? O jakie terapie ten program powinien być uzupełniony, by był zgodny z zaleceniami ESMO?
W Polsce krajobraz dostępnych opcji terapeutycznych u chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca, mimo iż sukcesywnie się wzbogaca ? pozostawia wiele do życzenia. Do zgodności z wytycznymi ESMO brakuje kilku refundacji. Optymalnie byłoby, gdyby w najbliższej przyszłości program lekowy został o te opcje uzupełniony. W zakresie leczenia celowanego brakuje nam refundacji leczenia chorych z mutacją w genie BRAF skojarzeniem dabrafenibu z trametynibem oraz refundacji ozymertynibu w leczeniu 1. linii chorych na raka niepłaskonabłonkowego płuca z obecnością mutacji w genie EGFR.
Dostępnych mamy też wciąż za mało opcji terapeutycznych z udziałem immunoterapii. W mojej opinii najistotniejszy jest dostęp do skojarzenia immunoterapii z chemioterapią w leczeniu 1. linii chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca, szczególnie u tych chorych, u których nie stwierdza się wysokiej ekspresji PD-L1. W tej grupie pacjentów, jak wykazano w badaniach klinicznych trzeciej fazy, zastosowanie chemioimmunoterapii wiąże się ze znaczącą korzyścią w zakresie czasu przeżycia całkowitego w porównaniu do standardowej chemioterapii.
Poprawa standardu leczenia powinna dotyczyć też chorych, którzy mają szanse na leczenie radykalne, czyli chorych w III stopniu zaawansowania. Zgodnie z wytycznymi światowymi, ale i europejskimi zaleceniami ESMO, chorzy po przebyciu radykalnej radiochemioterapii powinni być leczeni przez rok durwalumabem. Mówiąc o zaleceniach ESMO i lukach w naszym programie lekowym nie sposób pominąć immunoterapii w leczeniu raka drobnokomórkowego płuca, szczególnie skojarzenia immunoterapii z chemioterapią w pierwszej linii leczenia. Rejestracja atezolizumabu, a następnie durwalumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny to niewątpliwie krok naprzód po wielu latach rozczarowujących wyników badań klinicznych. Dodanie leku immunokompetentnego do chemioterapii skutkuje wydłużeniem czasu przeżycia całkowitego chorych na ten agresywny nowotwór o bardzo niekorzystnym rokowaniu, stąd czekamy na refundację również tej opcji.
Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz