Więcej

    Dr Katarzyna Stencel: Immunoterapia zrewolucjonizowała leczenie onkologiczne

    Skojarzenie immunoterapii z chemioterapią pozwala na uzyskanie głębokiej i długotrwałej odpowiedzi na leczenie. Jest to opcja terapeutyczna dla chorych na NDRP, jakiej obecnie nam najbardziej brakuje. – mówi dr n. med. Katarzyna Stencel z Katedry i Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.

    Jak bardzo w ostatnich latach zmieniła się sytuacja pacjenta, u którego wykrywa się zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca?

    Jeszcze 10 lat temu, kiedy zaczynałam pracę na oddzia­le onkologii pulmonologicznej, zdecydowana większość chorych poddawana była chemioterapii. U nielicznych chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca w przypadku nieskuteczności chemioterapii stosowaliśmy inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR, wówczas jeszcze bez konieczności potwierdzenia obecności mutacji w genie EGFR, w związku z czym często była to terapia skazana na niepowodzenie. Obecnie jesteśmy świadkami niesamowitego postępu w leczeniu cho­rych na niedrobnokomórkowego raka płuca: mam tu na myśli leczenie celowane. Terapie ukierunkowane mole­kularnie dedykowane są niestety dość wąskiej grupie chorych ze stwierdzo­nym określonym zaburzeniem mole­kularnym. Diagnostyka molekularna jest dziś standardem postępowania w kwalifikacji do leczenia chorych na NDRP. W Polsce refundowane są czte­ry inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR, trzy inhibitory kinazy tyrozynowej ALK i jeden inhibitor ki­nazy tyrozynowej ROS. Leczenie celowane daje spekta­kularne efekty w zakresie odpowiedzi na leczenie i szyb­kiej poprawy klinicznej, wydłuża czas przeżycia chorych, przeżycia w dobrym komforcie. Chorzy leczeni inhibito­rami kinazy tyrozynowej to zwykle chorzy młodsi, aktyw­ni zawodowo, rodzinnie i społecznie. Leczenie celowane często umożliwia im aktywność na wielu polach. Opraco­wywane są nowe generacje inhibitorów, o lepszej pene­tracji i aktywności w obrębie ośrodkowego układu ner­wowego. Trudno też pominąć nowe cele molekularne, dla których terapii przybywa z roku na rok. My również mamy nadzieję na refundację terapii dla chorych z muta­cją w genach BRAF, MET czy fuzją genów NTRK.

    Leki immunokompetentne szturmem zajęły miejsce w arsenale dostępnych terapii onkologicznych, w tym także w schematach leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca. Kwalifikując do immunoterapii chorych na raka płuca, już od kilku lat mamy coraz większe doświad­czenie w rozpoznawaniu i leczeniu działań niepożąda­nych, co pozwala nam na uzyskanie lepszych efektów. Dzięki terapiom celowanym i immunoterapii w części przypadków rak płuca ma szansę stać się chorobą prze­wlekłą: nieuleczalną, ale przewlekłą.

    Jak ważne jest przeprowadzenie procesu diagnostycznego dla wyboru optymalnej strategii leczenia w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca? Czy taka pełna diagnostyka jest w Polsce przeprowadzana?

    Prawidłowa diagnostyka ma kluczowe znaczenie w wyborze strategii postępowania. Kiedyś do podjęcia decyzji terapeutycznej wystarczyło różnicowanie między rakiem drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym. Potem w celu kwalifikacji do leczenia pemetreksedem ważne stało się rozróżnienie raka płaskonabłonkowego od niepłaskonabłonkowego. W dobie dostępności terapii celowanych powinniśmy za wszelką cenę dążyć do pobrania odpowiedniej ilości materiału tkankowego do badań molekularnych, stwarza to bowiem szansę na najbar­dziej efektywne leczenie. W przypadku chorych na raka niepłaskonabłonkowego płuca kwalifikacja do chemioterapii bez przeprowadzenia diagnostyki molekularnej, poza nielicznymi wyjątkami, kiedy konieczne jest podję­cie natychmiastowego leczenia, jest błędem w sztuce le­karskiej.

    U chorych bez zaburzeń molekularnych oraz u cho­rych na raka płaskonabłonkowego płuca konieczne jest także oznaczenie statusu ekspresji PD-L1, ponieważ u chorych z ekspresją PD-L1 wynoszącą co najmniej 50 proc. leczeniem z wyboru będzie immunoterapia pembrolizumabem.

    W większości ośrodków w Polsce pełna diagnostyka jest przeprowadzana. W dobie dostępności terapii ce­lowanych i immunoterapii rozpoznanie raka niedrob­nokomórkowego płuca, tylko wyjątkowo powinna być stawiana diagnoza: rak bez określonego podtypu histologicznego z materiału cytologicznego.

    W jaki sposób immunoterapia zmieniła losy chorych na NDRP? Czy jest to przełom w leczeniu NDRP, na jaki od dawna czekali lekarze i pacjenci?

    Immunoterapia zrewolucjonizowała leczenie onkologicz­ne, czego efektem jest jej powszechne zastosowanie w wielu nowotworach. Obecnie refundacją objęta jest immunoterapia w 2. linii leczenia. Dla chorych na raka płaskonabłonkowego do wyboru są dwa leki (niwolumab i atezolizumab), a dla chorych na raka niepłaskonabłonkowego płuca atezolizumab. Natomiast dla chorych z ekspresja PD-L1 50 proc. i więcej zaleca się zastosowanie pembrolizumabu w monoterapii w 1. linii lecze­nia. Zastosowanie immunoterapii po niepowodzeniu standardowej chemioterapii pozwala na osiągnięcie korzyści w zakresie czasu przeżycia całkowitego rzędu ok. 3-4 miesięcy w stosunku do standardowej chemiotera­pii. Jest to niewątpliwie ogromny postęp w leczeniu tego agresywnego nowotworu, natomiast trzeba otwarcie powiedzieć – nie jest to leczenie, z którego korzyść osiągną wszyscy.

    Pacjenci z tak zwaną „dużą masą” nowotworu, u któ­rych proces chorobowy przebiega dynamicznie, chorzy, u których do progresji choroby dochodzi już w trakcie albo krótko po zakończeniu chemioterapii 1. linii, to nie są najlepsi kandydaci do immunoterapii. Po kilku latach doświadczeń płynących nie tylko z badań klinicznych, ale i z praktyki wiemy już, że nie należy kwalifikować do immunoterapii chorych w gorszym stanie sprawności. U tych chorych immunoterapia okazuje się być mniej skuteczna niż standardowa chemioterapia.

    Dlaczego aż tak ważne jest włączenie immunoterapii już w pierwszej linii leczenia zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca? Jakie ma to znaczenie dla efektów leczenia?

    W badaniu klinicznym Keynote-024 wykazano, że me­diana czasu przeżycia całkowitego chorych na NDRP w IV stopniu zaawansowania, u których zastosowano pembrolizumab w 1. linii leczenia, wynosi 30 miesię­cy. Jest to mediana 2-3 razy dłuższa niż u tych samych chorych leczonych standardową chemioterapią. Jak zawsze, oprócz skuteczności zależy nam również na tym, żeby proponowane choremu leczenie nie wiązało się ze znaczną toksycznością. Odsetek działań niepo­żądanych u chorych leczonych pembrolizumabem jest niższy niż u chorych poddawanych standardowej che­mioterapii, przy czym odsetek działań niepożądanych w stopniu od trzeciego do piątego u chorych otrzymu­jących pembrolizumab wynosi około 25 proc. i jest po­nad dwukrotnie niższy niż u chorych otrzymujących chemioterapię.

    Obecnie w Polsce w programie leczenia zaawansowanego NDRP można zastosować immunoterapię w pierwszej linii leczenia u chorych, którzy nie mają mutacji genetycznych, a mają wysoką ekspresję PD-L1. U jak wielu chorych można zastosować takie leczenie?

    Odsetek chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, u których ekspresję PD-L1 stwierdza się na co najmniej 50 proc. komórek nowotworowych, szacuje się na około 15 proc. Tylko u nich możemy zastosować immunotera­pię już w pierwszej linii.

    Jakie efekty miałoby zastosowanie immunotera­pii w pierwszej linii u pacjentów z niską ekspresją PD-L1? Czy połączenie chemioterapii i immunotera­pii u pacjentów z niską ekspresją PD-L1 skutkowało­by wydłużeniem ich życia i jak wielu chorych mogło­by skorzystać z takiej terapii?

    Niską ekspresję PD-L1 ma 85 proc. pacjentów. U ok. 40 proc. ekspresja PD-L1 wynosi 1-50 proc., a aż u 45 proc. wynosi ona poniżej 1 proc. Tak więc u dość sporej gru­py chorych, bo aż u około 45 proc. chorych na NDRP, nie wykryjemy ekspresji PD-L1, gdyż jest ona poniżej 1 proc. Zatem w świetle obecnych zapisów programu lekowego, 85 proc. chorych ma szansę na immunoterapię dopiero w 2. linii leczenia, dlatego że jest ona w tej grupie pacjen­tów dostępna niezależnie od ekspresji PD-L1 i przy kwali­fikacji do tego rodzaju terapii nie ma nawet konieczności prowadzenia diagnostyki w tym kierunku.

    Dziś już wiemy z całą pewnością, że u chorych na NDRP zastosowanie w 1. linii leczenia skojarzenia che­mioterapii z immunoterapią skutkuje wydłużeniem prze­życia, w porównaniu do zastosowania samej chemiote­rapii. To są dane pochodzące z co najmniej kilku badań klinicznych, a skojarzenia te ujęte są w zaleceniach nie tylko amerykańskich, ale i europejskich towarzystw onkologicznych i w wielu krajach te terapie są powszechnie dostępne. Przytoczę tu choćby wyniki dwóch badań klinicznych, Keynote-407, gdzie dodanie pembrolizuma­bu do chemioterapii spowodowało wydłużenie mediany czasu przeżycia całkowitego o ponad 4 miesiące u cho­rych na raka płaskonabłonkowego płuca, oraz Keyno­te-189, gdzie dodanie pembrolizumabu do chemiotera­pii skutkowało podwojeniem mediany czasu przeżycia całkowitego: mówimy o 22 miesiącach wobec niespełna 11 miesięcy u chorych na raka niepłaskonabłonkowego płuca leczonych samą chemioterapią.

    Poznając mechanizmy działania immunoterapii oraz biologię nowotworów wiemy już także, że odpowiedź na immunoterapię występuje później niż odpowiedź na chemioterapię, może ona natomiast być długotrwa­ła. Zatem rola chemioterapii to przede wszystkim szyb­kie uwolnienie chorego od uciążliwych objawów choro­by nowotworowej, szczególnie w sytuacji, gdy mamy do czynienia z szybko postępującym procesem nowotworowym, a także pewnego rodzaju uwrażliwienie nowo­tworu na leki immunokompetentne. Zatem skojarzenie immunoterapii z chemioterapią niejednokrotnie po­zwala na uzyskanie głębokiej i długotrwałej odpowiedzi na leczenie. Jest to zatem opcja terapeutyczna dla cho­rych na NDRP, jakiej nam na chwilę obecną najbardziej brakuje.

    W obecnym programie lekowym leczenia zaawansowanego NDRP brakuje m.in. immunochemioterapii w pierwszej linii leczenia. Czy jest to zgodne z wytycznymi ESMO? O jakie terapie ten program powinien być uzupełniony, by był zgodny z zaleceniami ESMO?

    W Polsce krajobraz dostępnych opcji terapeutycznych u chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowe­go raka płuca, mimo iż sukcesywnie się wzbogaca – po­zostawia wiele do życzenia. Do zgodności z wytycznymi ESMO brakuje kilku refundacji. Optymalnie byłoby, gdy­by w najbliższej przyszłości program lekowy został o te opcje uzupełniony. W zakresie leczenia celowanego bra­kuje nam refundacji leczenia chorych z mutacją w genie BRAF skojarzeniem dabrafenibu z trametynibem oraz refundacji ozymertynibu w leczeniu 1. linii chorych na raka niepłaskonabłonkowego płuca z obecnością muta­cji w genie EGFR.

    Dostępnych mamy też wciąż za mało opcji terapeutycznych z udziałem immunoterapii. W mojej opinii naj­istotniejszy jest dostęp do skojarzenia immunoterapii z chemioterapią w leczeniu 1. linii chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca, szczególnie u tych chorych, u których nie stwierdza się wysokiej ekspresji PD-L1. W tej grupie pacjentów, jak wykazano w badaniach klinicznych trzeciej fazy, zastosowanie chemioimmunoterapii wiąże się ze znaczącą korzyścią w za­kresie czasu przeżycia całkowitego w porównaniu do standardowej chemioterapii.

    Poprawa standardu leczenia powinna dotyczyć też chorych, którzy mają szanse na leczenie radykalne, czyli chorych w III stopniu zaawansowania. Zgodnie z wytycznymi światowymi, ale i europejskimi zaleceniami ESMO, chorzy po przebyciu radykalnej radiochemioterapii powinni być leczeni przez rok durwalumabem. Mówiąc o zaleceniach ESMO i lukach w naszym programie leko­wym nie sposób pominąć immunoterapii w leczeniu raka drobnokomórkowego płuca, szczególnie skojarzenia immunoterapii z chemioterapią w pierwszej linii leczenia. Rejestracja atezolizumabu, a następnie durwalumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny to niewątpliwie krok naprzód po wielu latach rozczarowujących wyników badań klinicznych. Dodanie leku immunokompetentnego do chemioterapii skutkuje wydłużeniem czasu przeżycia całkowitego chorych na ten agresywny nowotwór o bardzo niekorzystnym rokowa­niu, stąd czekamy na refundację również tej opcji.

    Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

    Więcej od autora

    Katarzyna Pinkosz
    Katarzyna Pinkosz
    Dziennikarka medyczna, z-ca redaktora naczelnego Świat Lekarza, redaktor prowadząca Świat Lekarza 3D, laureatka wielu dziennikarskich nagród i wyróżnień, m.in. Kryształowe Pióro, Sukces Roku w Medycynie, Dziennikarz Medyczny Roku, Złoty Otis. Autorka książek, m.in. "Wybudzenia. Polskie historie", "O dwóch takich. Teraz Andy", "Zdrowe dziecko? Naturalnie!"

    Podobne artykuły

    ŚWIAT LEKARZA 3D

    Najnowsze artykuły

    Prof. Rafał Krenke: Nowe technologie bronchoskopowe

    W ostatnim 15-leciu rozszerzyły się nasze możliwości obrazowania nie tylko wewnątrz oskrzeli, ale także poza nimi. Wprowadzenie do użytku różnych typów wideobronchoskopów ultrasonograficznych oraz...

    Prof. Maciej Krzakowski: Radioterapia w raku płuca to wciąż jedna z podstawowych metod leczenia

    Wskazania do radioterapii chorych na drobnokomórkowego raka płuca zależą od stopnia zaawansowania nowotworu. W przypadku chorych w stopniu zaawansowania I-III radioterapia klatki piersiowej powinna...

    Prof. Paweł Krawczyk: Pandemia dramatycznie pogorszy sytuację chorych na raka płuca

    U niektórych pacjentów opóźnienie diagnozy i leczenia o kilka tygodni niewiele zmieni, ale jeśli jest to opóźnienie o kilka miesięcy, to już może być...

    Chcesz być na bieżąco z informacjami ze świata medycyny?

    Zaprenumeruj bezpłatnie ŚWIAT LEKARZA 3D