Prof. Agnieszka Tycińska: Współczesna optymalna farmakoterapia pacjentów po rewaskularyzacji

W Polsce, w kilkudziesięciu ośrodkach, wykonuje się średnio ponad 200 tysięcy koronarografii rocznie, przy czym w ponad połowie przypadków konieczna jest równoczasowa PCI. Niestety, w ostatnim czasie, z powodu pandemii COVID-19, diagnostyka inwazyjna czasowo ograniczyła się głównie do pilnych wskazań u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi² ? mówi prof. dr hab. n. med. Agnieszka Tycińska z Kliniki Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

U jakich pacjentów wskazana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI)? Jak wielu pacjentów w Polsce ma wykonywane takie zabiegi i czy liczba wykonywanych zabiegów w Polsce jest optymalna?

Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) zalecają angioplastykę wieńcową (PCI) lub zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), celem poprawy rokowania w określonych grupach pacjentów, a także w sytuacji, kiedy dolegliwości dławicowe utrzymują się pomimo optymalnego leczenia farmakologicznego.¹ W Polsce, w kilkudziesięciu ośrodkach, wykonuje się średnio ponad 200 tysięcy koronarografii rocznie, przy czym w ponad połowie przypadków konieczna jest równoczasowa PCI. Niestety, w ostatnim czasie, z powodu pandemii COVID-19, diagnostyka inwazyjna czasowo ograniczyła się głównie do pilnych wskazań u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi.²

Jakie korzyści przynoszą zabiegi przezskórnych interwencji wieńcowych?

W porównaniu ze strategią zachowawczą, rewaskularyzacja może zmniejszać dolegliwości dławicowe pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zapotrzebowanie na leki przeciwniedokrwienne, zwiększać zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, a także poprawiać jakość życia.³

W przewlekłych zespołach wieńcowych (CCS) nie potwierdzono natomiast istotnej przewagi postępowania inwazyjnego nad optymalną farmakoterapią pod względem poprawy rokowania. W opublikowanym w 2020 roku wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu ISCHEMIA, wśród pacjentów z udokumentowanym w badaniach obciążeniowych ciężkim lub umiarkowanym niedokrwieniem, nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w zakresie punktów końcowych między grupą optymalnie leczoną farmakologicznie a grupą pacjentów, u których farmakoterapię poprzedzała koronarografia z ewentualną rewaskularyzacją zabiegową. Na pierwszorzędowy punkt końcowy składały się: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, zresuscytowane nagłe zatrzymanie krążenia, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i z powodu niewydolności serca.⁴ Podobnie, w badaniu COURAGE, w grupie pacjentów z CCS i istotnym profilem ryzyka sercowo-naczyniowego, nie wykazano przewagi strategii inwazyjnej w połączeniu z farmakoterapią nad strategią izolowanej optymalnej farmakoterapii pod względem wpływu na złożony punkt końcowy (zgon z jakiejkolwiek przyczyny lub zawał niezakończony zgonem) w trakcie ponad 4-letniego średniego czasu obserwacji.⁵ Ponadto, nawet wydłużenie czasu obserwacji do 15 lat u ponad połowy populacji tego badania, nie pozwoliło wykazać poprawy przeżycia pacjentów leczonych inwazyjnie.⁶

Czy pacjent po PCI jest już ?zdrowy??

Szacuje się, że już po miesiącu od zakończonego sukcesem zabiegu PCI u 30 proc. pacjentów nadal występują dolegliwości dławicowe, niezależnie od rodzaju implantowanego stentu.⁷ Ponadto, prawie u 1 na 3 pacjentów w ciągu roku od rewaskularyzacji uzyskuje się dodatni wynik testu wysiłkowego. Potencjalne mechanizmy za to odpowiedzialne to m.in. choroba mikronaczyniowa, stan zapalny, dysfunkcja śródbłonka, upośledzona funkcja płytek, czy zaburzenia krzepnięcia.⁸

Wytyczne ESC zmieniając w 2019 r. dotychczas stosowaną nomenklaturę stabilnej choroby wieńcowej na przewlekły zespół wieńcowy, oddają jej dynamiczny przebieg, z możliwymi zaostrzeniami w efekcie tworzenia się blaszek miażdżycowych i zmian czynnościowych w krążeniu wieńcowym. Procesy te mogą pozostawać nieme klinicznie, stąd zarówno pacjenci objawowi, jak i bezobjawowi wymagają dożywotniego leczenia i obserwacji w kierunku adherencji do zaleceń, modyfikacji stylu życia i zmian profilu ryzyka.³

Bardzo dobre efekty zdrowotne po zabiegu często w ciągu roku zostają zaprzepaszczone bez szybkiego kompleksowego leczenia. W jaki sposób pacjent powinien być po takim zabiegu ?zaopiekowany??

Po przebytym PCI należy przede wszystkim pamiętać o kontynuacji terapii przeciwpłytkowej i hipolipemizującej. Włączenie innych leków, m.in. ß-adrenolityków czy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI), zależy od obecności niewydolności serca i innych chorób współistniejących. Nie możemy zapomnieć także o modyfikacji stylu życia, która stanowi kluczowy element prewencji wtórnej choroby wieńcowej, zmniejsza śmiertelność oraz ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych.³

Jaka jest rola optymalnej farmakoterapii po PCI?

Celem leczenia farmakologicznego pacjentów z CCS jest złagodzenie dławicy i niedokrwienia powodowanego wysiłkiem oraz zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Nie dysponujemy natomiast uniwersalną definicją optymalnej farmakoterapii w CCS; powinna być ona każdorazowo indywidualizowana. O ile leczenie poprawiające rokowanie powinno obejmować lek przeciwpłytkowy, statynę oraz w wybranych przypadkach także inhibitor konwertazy angiotensyny czy ß-adrenolityk, to leczenie przeciwniedokrwienne należy dopasować do charakterystyki i preferencji pacjenta, jak też chorób współistniejących, spodziewanej tolerancji leczenia i możliwych interakcji z innymi lekami. Celem leczenia przeciwdławicowego, do którego należy dążyć, jest  zapobieganie  epizodom  niedokrwienia  miokardium, a przez to zmniejszenie częstości nawrotów dławicy piersiowej.

Który ACEi należałoby zalecić pacjentom po rewaskularyzacji? Co mówią na ten temat wyniki takich badań jak EUROPA, HOPE?

Pomimo  że  wytyczne  nie  pozycjonują  dostępnych ACEI, odnoszą się do wyników badań EUROPA (z perindoprilem)⁹   lub  HOPE  (z  ramiprilem).¹⁰   W  pierwszym z nich wykazano, że w grupie pacjentów z CCS, bez rozpoznanej niewydolności serca, stosowanie perindoprilu wiąże się z 20 proc. redukcją ryzyka pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, nagłego zatrzymania krążenia lub zawału serca w porównaniu z placebo. Korzyści z leczenia pojawiały się już po roku stosowania i osiągały istotność statystyczną po 3 latach, utrzymując się w czasie dalszej obserwacji. Do badania HOPE włączono z kolei pacjentów wysokiego ryzyka (w wieku 55 lat lub starszych), u których wcześniej stwierdzono chorobę sercowo-naczyniową lub cukrzycę oraz jeden inny czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego. Po średnio 4,5 roku obserwacji wykazano 21 proc. redukcji ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawału serca w grupie ramiprilu w porównaniu do placebo.

Jakie jeszcze ważne różnice wynikają z tych dwóch dużych badań?

Warto zauważyć, że do obu badań włączono odmienne populacje pacjentów. Do badania HOPE zrandomizowano chorych w starszym wieku (>55 r.ż), z wyższym ryzykiem sercowo-naczyniowym, gdzie większy odsetek pacjentów miał rozpoznaną cukrzycę lub nadciśnienie, zaś rzadziej stosowano u nich pełną terapię poprawiającą rokowanie w chorobie niedokrwiennej serca. Częstość roczna pierwszorzędowych punktów końcowych w badaniu HOPE była o 40-80 proc. większa, niż w badaniu EUROPA.

Badanie  EUROPA  przeprowadzono  na  większej i szerszej populacji, bardziej odpowiadającej dzisiejszym realiom. Coraz częściej pacjentami kardiologicznymi są bowiem osoby poniżej 55. roku życia, szczególnie bez stwierdzonej niewydolności serca. Badanie udowodniło, że perindopril jest lekiem o udowodnionej skuteczności w szerokiej populacji kardiologicznej i istotnie redukującym ryzyko wystąpienia zawału serca, udaru czy zgonu z przyczyn sercowych. Spośród ACEi tylko dla perindoprilu, w podanalizie badania EUROPA, udokumentowano redukcję ryzyka zawałów mięśnia sercowego w grupie pacjentów po rewaskularyzacji o 23 proc.¹¹ Z kolei w badaniu HOPE z ramiprilem redukcja ryzyka zawału w grupie chorych po PCI lub CABG pozostawała nieistotna. Dane przemawiające za perindoprilem znajdują potwierdzenie we wskazaniach znajdujących się w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL): zmniejszenie ryzyka incydentów sercowych u pacjentów z zawałem mięśnia serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie.¹² Dodatkowo, przeprowadzona w tej populacji pacjentów podanaliza PERTINENT-EUROPA, potwierdziła korzystny wpływ perindoprilu na funkcję śródbłonka.¹³

Drugim celem terapeutycznym, równie istotnym, a z perspektywy pacjenta może nawet istotniejszym, jest leczenie w celu redukcji objawów klinicznych choroby wieńcowej. W jaki sposób to leczenie powinno wyglądać?

Lekami  przeciwniedokrwiennymi  pierwszego  rzutu są ß-adrenolityki i blokery kanału wapniowego, które mogą być stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu. W razie nieskuteczności lub nietolerancji leków pierwszego rzutu należy sięgać po leki o komplementarnym działaniu, do których należą długodziałające azotany, iwabradyna, ranolazyna, trimetazydyna lub niedostępny w Polsce nikorandyl.³

Trimetazydyna wpływa na metabolizm kardiomiocytów  poprzez  hamowanie  procesu  beta-oksydacji kwasów tłuszczowych, nasilając tym samym utlenianie glukozy, które wiąże się z mniejszym zużyciem tlenu w niedokrwionym miokardium.¹⁴  Dzięki odmiennemu, komplementarnemu mechanizmowi działania, połączenie trimetazydyny m.in. z ß-adrenolitykiem, ma udokumentowaną skuteczność dotyczącą oceny jakości życia. Dodatkowo, należy pamiętać, że skuteczność leku jest długoterminowa, a dłuższe leczenie pacjentów niesie za sobą większe korzyści.

Pozycja trimetazydyny, zrewidowana  została w ostatnich zaleceniach ESC z 2019 roku z klasy IIb do klasy IIa3, głównie za sprawą metaanalizy 13 randomizowanych badań klinicznych z 2014 r. uwzględniającej także wyniki polskiego badania TRIMPOL II. Leczenie trimetazydyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi wiązało się m.in. z mniejszą częstością występowania napadów dławicowych i mniejszym  tygodniowym  zapotrzebowaniem  na  nitroglicerynę, a także z dłuższym czasem maksymalnego wysiłku, czasem do wystąpienia zmian niedokrwiennych w zapisie EKG podczas testu wysiłkowego oraz większym całkowitym obciążeniem wysiłkiem.¹⁶

Skuteczność działania trimetazydyny potwierdza także  wieloośrodkowe  badanie  CHOICE  2  z  codziennej praktyki klinicznej, opublikowane w 2017 r., w którym dołączenie trimetazydyny do leczenia przeciwdławicowego  szybko i  istotnie  zmniejszało  częstość występowania napadów  dławicowych i ograniczało potrzebę stosowania krótko działających  azotanów,  a  także  poprawiało  dystans  marszu bez dolegliwości dławicowych i jakość życia we wszystkich grupach pacjentów, bez względu na czas trwania objawów.¹⁷

Podczas gdy włączenie i eskalacja dawek leków pierwszego rzutu może okazać się trudna u pacjentów z wolną czynnością serca i niskimi wartościami ciśnienia tętniczego, bezpieczne i skuteczne w tej grupie pacjentów będą leki niewywołujące efektów hemodynamicznych, jak trimetazydyna lub ranolazyna.

Stąd też trimetazydyna może być także terapią pierwszego wyboru u chorych z niskimi wartościami ciśnienia tętniczego i wolną czynnością serca, co stanowi klasę zaleceń IIb.³

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Piśmiennictwo:

1. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A i wsp. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019;40(2):87-165.
2. Bil J. Kardiologia interwencyjna zmieniła oblicze współczesnej kardiologii. Wykonany przed blisko 40 laty pierwszy zabieg angioplastyki wieńcowej przez Andreasa Gruntziga zapoczątkował rewolucję w leczeniu choroby wieńcowej. Świat lekarza. https://swiatlekarza.pl/kardiologia-interwencyjna/
3. Knuuti J, Wijns W, Saraste i wsp. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41(3):407-477.
4. Maron DJ, Hochman JS, Reynolds HR i wsp. Initial Invasive or Conservative Strategy for Stable Coronary Disease. N Engl J Med. 2020;382(15):1395-1407
5. Boden WE, O’Rourke RA, Teo KK i wsp. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007;356(15):1503-16.
6. Sedlis SP, Hartigan PM, Teo KK i wsp. Effect of PCI on Long-Term Survival in Patients with Stable Ischemic Heart Disease. N Engl J Med. 2015 Nov 12;373(20):1937-46.
7. Gaglia MA Jr, Torguson R, Lipinski MJ i wsp. Frequency of Angina Pectoris After Percutaneous Coronary Intervention and the Effect of Metallic Stent Type. Am J Cardiol. 2016;117(4):526-531.
8. Huqi A, Morrone D, Guarini G i wsp. Stress Testing After Complete and Successful Coronary Revascularization. Can J Cardiol. 2016;32(8):986.e23-9.
9. Fox KM; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;362(9386):782-8.
10. Dagenais GR, Yusuf S, Bourassa MG i wsp. Effects of ramipril on coronary events in high-risk persons: results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. Circulation. 2001;104(5):522-6.
11. Fox KM, Bertrand ME, Remme WJ i wsp. Efficacy of perindopril in reducing risk of cardiac events in patients with revascularized coronary artery disease. Am Heart J. 2007;153(4):629-35.
12. Prestarium, charakterystyka produktu leczniczego
13. Ceconi C, Fox KM, Remme WJ i wsp. ACE inhibition with perindopril and endothelial function. Results of a substudy of the EUROPA study: PERTINENT. Cardiovasc Res. 2007;73(1):237-46.
14. McCarthy CP, Mullins KV, Kerins DM. The role of trimetazidine in cardiovascular disease: beyond an anti-anginal agent. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2016;2(4):266-72.
15. Glezer, M., on behalf of the CHOICE-2 study investigators. Trimetazidine and Bisoprolol to Treat Angina in Symptomatic Patients: Post Hoc Analysis From the CHOICE-2 Study. Cardiol Ther 2021;10:161? 173.
16. Peng S, Zhao M, Wan J i wsp. The efficacy of trimetazidine on stable angina pectoris: a meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Cardiol. 2014;177(3):780-5.
17. Glezer M. Real-world evidence for the antianginal efficacy of trimetazidine from the russian observational CHOICE-2 study. Adv Ther. 2017;34(4):915?24.

Artykuł powstał we współpracy z firmą SERVIER POLSKA Sp. z o.o.