Prof. dr hab. n. med. Dariusz M. Kowalski: Terapia adjuwantowa ? przełom w leczeniu radykalnym

W przypadku zastosowania ozymertynibu po lecze­niu radykalnym mówimy o zwiększeniu szansy na wyle­czenie. My ? onkolodzy, pneumo­nolodzy, Polska Grupa Raka Płuca ? mamy nadzieję, że lek znajdzie się na kolejnej liście leków refundowanych, modyfikującej program lekowy leczenia raka płuca. Był­by to kolejny element leczenia radykalnego ? mówi prof. dr hab. n. med. Dariusz M. Kowalski, kierownik Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Narodowego Instytutu Onkologii ? PIB w Warszawie, prezes Polskiej Grupy Raka Płuca.

Tylko u niewielkiej grupy chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) można wykonać radykalną operację chirurgiczną. Taka operacja nie jest jednak równoznaczna z wyleczeniem raka płuca?

Na całym świecie odsetek chorych kwalifikowanych do operacyjnego leczenia radykalnego nie jest wysoki: nie przekracza 20 proc.; w Polsce to maksymalnie 15 proc. W niskich stopniach zaawansowania raka płuca ? pierw­szym, drugim oraz trzecim ? leczenie chirurgiczne jest leczeniem z wyboru, stosuje się je, jeśli pacjent nie ma do niego przeciwwskazań. Po wykonaniu zabiegu, z uzy­skanego materiału określany jest stopień zaawansowa­nia nowotworu; bierze się pod uwagę wielkość guza, liczbę zajętych węzłów chłonnych, status naciekania opłucnej, naczyń chłonnych, naczyń krwionośnych.

W zależności od tego kwalifikujemy chorego do tzw. leczenia uzupełniającego. Jest ono podawane po to, by zwiększyć szansę wyleczenia. Niestety, w przypadku NDRP, nawet będącego w niskim stopniu zaawansowa­nia, i wykonania radykalnej operacji, prawdopodobień­stwo wznowy jest dość wysokie. Szacuje się, że w przy pierwszym stopniu zaawansowania (jeśli nie podajemy leczenia uzupełniającego), ryzyko nawrotu wynosi ok. 10-15 proc. W przypadku nowotworu w drugim stopniu zaawansowania ryzyko wzrasta do 20-30 proc., a w trze­cim stopniu nawet do 60-70 proc. Dlatego powinien być zastosowany każdy element dodatkowego leczenia, któ­ry będzie zwiększał szansę wyleczenia.

Do tej pory standardową metodą u chorych zopero­wanych radykalnie była chemioterapia uzupełniająca, która w ciągu 5 lat zwiększała o ok. 5 proc. szansę na wy­leczenie.

5 proc. to jednak stosunkowo niewiele. Jest już zarejestrowana pierwsza w Europie terapia adjuwantowa dla chorych z NDRP po radykalnej operacji chirurgicznej. Którzy pacjenci powinni być poddani takiemu leczeniu i jak to zmieniłoby ich szanse na wyleczenie?

To leczenie jest przełomem. Z terapii mogliby skorzystać chorzy po radykalnej operacji, ma­jący raka gruczołowego (to ok. 60 proc. ope­rowanych) oraz mutację aktywującą w genie EGFR. Takich chorych jest maksymalnie ok. 15 proc.

Przełomowe okazały się wyniki badania ADAURA, przedstawione w 2020 roku podczas kongre­su ASCO; do dziś były one wielokrotnie aktualizowane. W badaniu brali udział chorzy z NDRP mający mutację w genie EGFR, w stopniu zaawansowanym od 1B do 3A, po radykalnej operacji. Byli przydzielani losowo do lecze­nia uzupełniającego ozymertynibem ? inhibitorem kina­zy tyrozynowej trzeciej generacji, hamującym domenę wewnątrzkomórkową receptora EGFR. To bardzo nowo­czesny lek, który był podawany przez trzy lata (w ramie­niu kontrolnym chorzy pacjenci otrzymywali placebo). Badanie ADAURA już dwa lata temu zrobiło niesamowitą furorę, gdyż wykazało ogromną redukcję ryzyka nawro­tu; średnio sięgnęło ono prawie 80 proc., a było jeszcze wyższe u pacjentów z wyższymi stopniami zaawanso­wania: drugim i trzecim ? tam ryzyko wznowy choroby zmniejszyło się aż o prawie 90 proc.!

Czy chorych z tym podtypem nowotworu coś wyróżnia?

W populacji kaukaskiej odsetek występowania tej muta­cji sięga ok. 15 proc. To specyficzna populacja, mutację w genie EGFR zwykle mają chorzy, którzy nie palili papie­rosów lub palili mało i krótko; częściej zdarza się ta mu­tacja u kobiet; raczej u młodszych chorych.

Ta grupa pacjentów charakteryzuje się też tym, że jest u nich większe ryzyko pojawienia się przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym ? choć nie tak duże, jak mających rearanżację w genie ALK czy ROS-1. Poja­wienie się i rozwój przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym w stadium choroby rozsianej dramatycznie pogarsza rokowanie chorych. Badanie ADAURA wykaza­ło, że zastosowanie leczenia uzupełniającego z ozymer­tynibem również znamiennie redukuje ryzyko rozwoju przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego.

Ozymertynib jest już w Polsce refundowany, ale nie w tym wskazaniu?

Ozymertynib jest refundowany w Polsce na razie tyl­ko w leczeniu paliatywnym, czyli w stadium rozsiewu ? w pierwszej linii leczenia u pacjentów z mutacją akty­wującą w genie EGFR albo u chorych, którzy otrzymali inhibitor kinazy tyrozynowej pierwszej lub drugiej gene­racji (gefitynib, erlotynib, afatynib, dakomitynib), jednak doszło do progresji choroby, której mechanizmem było pojawienie się mutacji T790M w genie kodującym EGFR. Mówimy tu jednak o leczeniu paliatywnym, kiedy stara­my się wydłużyć życie chorych, poprawić jego jakość.

W przypadku zastosowania ozymertynibu po lecze­niu radykalnym mówimy o zwiększeniu szansy na wyle­czenie. Lek w tym wskazaniu jest zarejestrowany w USA i Europie, rekomendowany przez towarzystwa naukowe, w tym NCCN, ASCO i ESMO. My ? onkolodzy, pneumo­nolodzy, Polska Grupa Raka Płuca ? mamy nadzieję, że lek znajdzie się na kolejnej liście leków refundowanych, modyfikującej program lekowy leczenia raka płuca. Był­by to kolejny element leczenia radykalnego ? podobnie jak durwalumab w leczeniu konsolidującym po radykal­nej jednoczasowej radiochemioterapii. To będzie kolej­ne wskazanie do leczenia radykalnego, bardzo znamien­nie zwiększającego szansę na wyleczenie tych chorych.

Konieczna będzie też zmiana ścieżki diagnostycznej pacjentów, to znaczy oznaczanie mutacji w genie EGFR po wykonaniu operacji chirurgicznej w leczeniu radykalnym?

Do tej pory badania identyfikujące określone zaburze­nia molekularne były wykonywane u chorych kwalifiko­wanych do leczenia paliatywnego.

Obecnie mamy pierwsze wskazanie do leczenia uzu­pełniającego w leczeniu radykalnym. Oprócz badań histopatologicznych, immunohistochemicznych, które umożliwiają rozpoznanie podtypu raka niedrobnoko­mórkowego, będziemy musieli ? w materiale poope­racyjnym, którego jest zdecydowanie więcej niż po bronchoskopii ? wykonywać badania molekularne, a co najmniej oznaczać status genu EGFR. Oczywiście jeste­śmy do tego przygotowani.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz