Dr n. med. Izabela Chmielewska: Chemioimmunoterapia wydłuża życie

W zaawansowanym stadium raka drobnokomórkowego mamy do dyspozycji świetne połączenia chemio- i immunoterapii. To chemioterapia oparta na pochodnych platyny oraz immunoterapia: obecnie jest to atezo­lizumab, a być może wkrótce będzie również dostępny durwalumab, który może być podawany nie tylko z kar­boplatyną, ale również z cisplatyną. Poszerzy to tym sa­mym możliwości personalizacji leczenia chorych na DRP ? mówi dr n. med. Izabela Chmielewska z Katedry i Kliniki Pneumonologii, Onkologii i Alergologii UM w Lublinie.

Co wyróżnia drobnokomórkowego raka płuca i jakie są największe wyzwania, jeśli chodzi o diagnostykę chorych z tym nowotworem?

Rak drobnokomórkowy jest najcięższą postacią raka płu­ca, ponieważ to choroba bardzo agresywna, często daje przerzuty i szybko doprowadza do pogorszenia stanu sprawności pacjenta. Pacjenci z rakiem drobnokomórko­wym trafiają do nas zazwyczaj w gorszym stanie, często z wyniszczeniem nowotworowym, silnymi dolegliwościa­mi bólowymi i przerzutami odległymi najczęściej w mó­zgu, kościach, wątrobie, nadnerczach. 80 proc. chorych trafia do nas w momencie choroby rozsianej, przerzutowej, kiedy radykalne leczenie w postaci chemioradiote­rapii jest niemożliwe do zastosowania i pozostaje nam leczenie paliatywne. Problemem jest gwałtowny postęp choroby, który często uniemożliwia skuteczne leczenie. Dlatego diagnostyka powinna być szybka. Musimy mieć jednak wykonane badania obrazowe, czyli tomografię komputerową, i badanie histopatologiczne. Pobranie materiału do badania histopatologicznego najczęściej wykonujemy za pomocą bronchoskopii z zastosowaniem wewnątrzoskrzelowego USG.

Jak długo maksymalnie powinna trwać diagnostyka?

Na szczęście od niedawna lekarze rodzinni mają już możliwość zlecania tomografii komputerowej w sytu­acji podejrzenia choroby nowotworowej płuc. To bar­dzo dobra decyzja, która przyspieszy postawienie dia­gnozy. Oczekiwanie na tomografię komputerową często było wydłużone z powodu kolejek do lekarza specjalisty, gdyż tylko on mógł zlecić to badanie. Teraz pacjent po wykonaniu tomografii od razu trafi do lekarza specjalisty i ścieżka zdecydowanie się skraca.

Czas od momentu pobrania wycinków do rozpoczę­cia leczenia nie powinien być dłuższy niż 28 dni. Nieste­ty, zdarza się, że na badanie histopatologiczne czeka­my miesiąc, ponieważ histopatologów i patomorfologów brakuje. Obłożenie pracą wydłuża czas oczekiwania na wyniki.

Co można zrobić, aby zmienić ?ścieżkę? pacjenta, by przełożyło się to na poprawę wyników leczenia?

Gdy do lekarza POZ przychodzi pacjent, który ma w wy­wiadzie palenie papierosów i takie objawy jak uporczy­wy kaszel, krwioplucie, chudnięcie, utrata apetytu, lekarz powinien zlecić tomografię komputerową. Również pa­cjenci nie powinni zwlekać ze zgłoszeniem się do lekarza.

I druga rzecz: pacjent z nieprawidłowym wynikiem TK powinien być od razu kierowany do ośrodka, który może dalej poprowadzić diagnostykę. Pamiętajmy, że w przypadku podejrzenia choroby nowotworowej pa­cjent nie powinien trafić do onkologa, tylko do pulmo­nologa lub torakochirurga, który pobierze materiał do badania. Onkolog, aby rozpocząć leczenie, musi mieć potwierdzenie choroby nowotworowej w badaniu histopatologicznym.

W większości przypadków diagnoza raka drobnokomórkowego pada już w momencie rozsiewu choroby, kiedy nie jest możliwe leczenie radykalne. W pierwszej linii obecnie jest już dostępna immunoterapia. Jakie jest jej miejsce w leczeniu?

W zaawansowanym stadium raka drobnokomórkowego, w stopniu czwartym bądź w stadium choroby rozległej, kiedy nie możemy zastosować chemioradioterapii, czyli nie możemy naświetlić pacjenta, aby zmniejszyć rozmiar guza, mamy do dyspozycji świetne połączenia chemio-i immunoterapii. To chemioterapia oparta na pochod­nych platyny oraz immunoterapia: obecnie jest to atezo­lizumab, a być może wkrótce będzie również dostępny durwalumab, który może być podawany nie tylko z kar­boplatyną, ale również z cisplatyną. Poszerzy to tym sa­mym możliwości personalizacji leczenia chorych na DRP. Jest to leczenie zarezerwowane dla pacjentów w bardzo dobrym stopniu sprawności (stopnień sprawności 0 lub 1 w klasyfikacji 5-stopniowej) i nie mają przeciwwskazań do immunoterapii. Mamy szansę na zastosowanie lecze­nia, które przynajmniej o dwa miesiące wydłuża życie pa­cjentów z tą ciężką postacią choroby.

Zastosowanie immunochemioterapii jest oparte na wy­nikach dwóch badań: IMpower133 i CASPIAN. W obydwu wykazywano skuteczność immunochemioterapii: w bada­niu IMpower133 z atezolizumabem, a w badaniu CASPIAN z durwalumabem. Pacjenci otrzymują leczenie skojarzo­ne trzema lekami przez cztery cykle, co stanowi około trzy miesiące leczenia skojarzonego. Następnie immunotera­pia jest podawana podtrzymująco do czasu progresji cho­roby: dopóki pacjent odnosi korzyść z leczenia otrzymuje atezolizumab bądź durwalumab (który być może wkrótce będzie również w Polsce refundowany).

Jakich efektów można spodziewać się dzięki leczeniu durwalumabem?

Badania IMpower 133 i CASPIAN były bardzo podobnie skonstruowane; jedyną różnicą był wybór chemiotera­pii. W przypadku połączenia z durwalumabem to lekarz decydował, jaki schemat chemioterapii wybrać: czy po­winna być to cisplatyna czy karboplatyna; większość le­karzy wybierała karboplatynę. W przypadku durwalumabu i badania CASPIAN mamy już obserwacje trzy­letnie. Widzimy w nich, że po trzech latach stosowa­nia immunochemioterapii żyje prawie trzykrotnie więcej pacjentów niż tych, którzy otrzymali wyłącznie chemio­terapię.

Zastosowanie immunoterapii to pierwszy przełom w leczeniu pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca?

Tak, jest to przełom. Wcześniej wszystkie prowadzone badania nie przynosiły żadnego efektu, kończyły się wy­nikami negatywnymi. Jest to pierwsze leczenie, które tak naprawdę stało się już standardem. W amerykańskich europejskich zaleceniach jest ono rekomendowane w pierwszej linii. Również polskie zalecenia jednoznacz­nie mówią, że tak powinniśmy leczyć pacjentów.

Wspominała Pani, że w przypadku zastosowania durwalumabu lekarze mieli możliwość wyboru chemioterapii (cisplatyna lub karboplatyna). Czy ten wybór miał znaczenie dla pacjentów?

Zgodnie ze wskazaniami, durwalumab można podawać zarówno z karboplatyną, jak z cisplatyną, co daje możli­wość personalizacji leczenia. Te dwa chemioterapeutyki mają w zasadzie podobną skuteczność, natomiast mogą mieć różne powikłania. Jeśli chodzi o karboplatynę, to po­woduje ona więcej powikłań w postaci małopłytkowości, natomiast cisplatyna może częściej powodować nudno­ści, wymioty, neuropatię czy toksyczność nefrologiczną. Karboplatyna wymaga także mniejszej ilości podawa­nia płynów, co jest dobrym wyborem w przypadku pa­cjentów obciążonych kardiologicznie, których nie należy przewadniać. Wybór należy dostosować do pacjenta; le­karz będzie miał dowolność ? to duża zaleta.

Czy w przypadku chorych na drobnokomórkowego raka płuca mamy czynniki prognostyczne/ predykcyjne?

Nie wykazano, żeby którykolwiek z czynników predyk­cyjnych, takich jak PD-L1 czy TMB (obciążenie mutacyj­ne), wpływał na skuteczność leczenia. Nie oznaczamy tych czynników w przypadku raka drobnokomórkowego. Na razie nie wiemy nic na temat grup pacjentów, którzy szczególnie skorzystaliby z dodania immunoterapii.

Jak w takim razie kwalifikuje się chorych do immunoterapii?

Jeśli pacjent jest w dobrym stanie sprawności, nie ma przeciwskazań do zastosowania immunoterapii, to jest kandydatem do leczenia skojarzonego z immunotera­pią. Jeżeli występują u niego choroby autoimmunologicz­ne (zwłaszcza dotyczące układu nerwowego), przerzuty do centralnego układu nerwowego, pacjent jest w złym stopniu sprawności, to wówczas nie ma możliwości za­stosowania immunoterapii, ponieważ nie przyniosłaby ona korzyści. Takiego chorego leczymy w sposób zacho­wawczy: karboplatyną i etopozydem w standardowym schemacie.

Jakie są Pani doświadczenia: czy rzeczywiście widać u pacjentów wydłużenie życia?

Mamy pacjentów, u których stosujemy chemioimmuno­terapię już ponad rok; widzimy, że to leczenie jest sku­teczne, choć oczywiście nie u wszystkich, bo jest to no­wotwór bardzo złośliwy: po trzech latach żyje zaledwie 15 proc. chorych, którzy rozpoczęli leczenie. Natomiast cały czas jest to grupa dużo większa niż pacjentów, któ­rzy pozostają w obserwacji po zastosowaniu samej che­mioterapii.

W jaki sposób będzie można różnicować pacjentów do terapii, jeśli chodzi o atezolizumab i durwalumab?

Te dwa leki mają bardzo podobny mechanizm działania. Będziemy mieć podobną sytuację jak w drugiej linii nie­drobnokomórkowego raka płuca, gdzie mamy do dyspozycji atezolizumab i niwolumab. Mamy doświadczenia zarówno w stosowaniu atezolizumabu jak durwalumabu, który już podajemy w leczeniu konsolidującym u pacjen­tów w trzecim stopniu raka niedrobnokomórkowego po chemioradioterapii. Wiemy, jakie mogą być powikłania obu leków, są one dosyć podobne, również ich skutecz­ność jest podobna. Myślę, że poszerzy się wachlarz le­ków, zgodnie ze standardami światowymi. Lekarz będzie dostosowywał leczenie do pacjenta.

Wspomniała Pani, że działania niepożądane są już dobrze znane, a czy znają je również lekarze rodzinni, czy mają wiedzę, że dany objaw może być działaniem niepożądanym immunoterapii?

Immunoterapia jest coraz powszechniej stosowana; my­ślę, że lekarze rodzinni, także specjaliści, z którymi współ­pracujemy: endokrynolodzy, gastrolodzy, nefrolodzy, są coraz bardziej świadomi mechanizmów tej terapii. Myślę, że lekarze rodzinni mogą poradzić sobie z powikłaniami, które nie wymagają odstawienia leku i przerwania terapii; np. w przypadku niedoczynności tarczycy czy niewiel­kich powikłań skórnych. Jednak w przypadku immunote­rapii zdarzają się również powikłania zagrażające życiu, jak np. ciężkie zapalenia płuc, zapalenia wątroby, zapale­nie jelit, które wymagają hospitalizacji, najlepiej w ośrod­ku, który ma do czynienia z immunoterapią i wie, że pierwszymi lekami, które należy zastosować, aby odwró­cić zapalenie wywołane immunoterapią, są sterydy i na­leży też zmniejszyć burzę cytokinową wywołaną przez immunoterapię. Dzięki współpracy z lekarzami rodzinny­mi mamy możliwość szybciej wykryć powikłania. Im szyb­ciej to się stanie, w niższym stopniu zaawansowania, tym większa szansa, by zapobiec przerwaniu terapii. Kiedy powikłania są wykryte w stopniu trzecim lub czwartym, często konieczne jest zakończenie leczenia.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz