Otyłość stanowi bardzo poważny problem zdrowia publicznego – jest to obecnie jedna z najczęstszych chorób niezakaźnych na świecie i wszystkie kraje (bez wyjątku) odczuwają jej skutki. Według The World Obesity Atlas 2024, opublikowanego przez Światową Federację Otyłości, do 2035 roku 1,53 miliarda ludzi na świecie będzie cierpieć z powodu choroby otyłościowej. Wśród chorób stanowiących powikłanie otyłości cukrzyca typu 2 jest problemem, który również rośnie w alarmującym tempie we wszystkich regionach świata, stając się kolejnym globalnym zagrożeniem zdrowotnym XXI wieku.

Leczenie choroby otyłościowej opiera się na trzech głównych filarach: interwencjach behawioralnych, farmakoterapii oraz procedurach chirurgicznych. Skuteczność tych podejść jest różna, a głównym wyzwaniem jest długotrwałe utrzymanie osiągniętego efektu. Interwencje behawioralne (poradnictwo, dieta, wysiłek fizyczny, samokontrola, radzenie sobie ze stresem i zarządzanie snem) prowadzą do umiarkowanej redukcji masy ciała (5–10 proc. w ciągu pierwszych 6–12 miesięcy), jednak w dłuższej perspektywie utrzymanie zmian w stylu życia jest trudne i większość pacjentów odzyskuje część lub całość utraconych kilogramów (w okresie 5 lat zazwyczaj następuje przyrost o ok. 80 proc. utraconej masy ciała).

Farmakoterapia zapewnia lepsze efekty, ale również wiąże się z przyrostem masy ciała po jej zakończeniu, dodatkowo istnieje duża zmienność w odpowiedzi na leczenie np. pacjenci z cukrzycą typu 2 osiągają gorsze wyniki. Chirurgia bariatryczna jest niewątpliwie najskuteczniejszą metodą, prowadzącą do trwałej redukcji masy ciała o 25–30 proc., ale nie jest ona powszechnie dostępna i odpowiednia dla wszystkich pacjentów, wiąże się również z największym ryzykiem powikłań. Wciąż zatem poszukujemy rozwiązań, które bedą skuteczne, długotrwałe, bezpieczne, dobrze tolerowane, poprawiające parametry metaboliczne oraz szeroko dostępne.

Farmakologiczne leczenie otyłości przez długi czas miało opinię „misji niemożliwej” z uwagi na małą efektywność i/lub złą tolerancję. Jednak postęp, jaki się dokonał w ostatnich latach, wydaje się zmieniać ten punkt widzenia. Przełomem są leki działające na oś jelitowo-trzustkową. Oś ta to system interakcji między jelitami, trzustką i układem nerwowym, który odgrywa kluczową rolę w regulacji metabolizmu. W wyniku trawienia posiłków węglowodanowo-tłuszczowych uwalniane są hormony jelitowe (GLP-1, GIP, PYY, oksyntomodulina), które wpływają na tempo opróżniania żołądka, uwalnianie hormonów trzustkowych (insulina, amylina, glukagon) oraz ośrodki głodu i sytości w podwzgórzu. Oś jelitowo-trzustkowa odgrywa zatem kluczową rolę w homeostazie glukozy oraz regulacji apetytu. Nowe terapie choroby otyłościowej, a także cukrzycy typu 2 koncentrują się na lekach naśladujących działanie hormonów tej osi.

Semaglutyd 2,4 mg (w Polsce w tej dawce jeszcze niedostępny) – długodziałający agonista receptora GLP-1 (GLP-1 RA) podawany podskórnie raz w tygodniu, w porównaniu z wcześniej zatwierdzonymi lekami stosowanymi w terapii otyłości, powoduje prawie dwukrotnie większą utratę masy ciała (średnio 15–17 proc.) oraz redukcję odsetka HbA1c o ok. 2 proc. Lek o takim poziomie skuteczności otworzył „nową perspektywę” leczenia osób z chorobą otyłościową i/lub cukrzycą typu 2. Jednak najnowszą „gwiazdą” tego rodzaju terapii jest tirzepatyd. Lek ten jest agonistą receptora GLP-1 oraz GIP i w badaniach klinicznych powodował nawet 20–25 proc. redukcję masy ciała oraz 2,4–2,6 proc. redukcję odsetka HbA1c, co czyni go jednym z najbardziej skutecznych środków dostępnych obecnie na rynku. Semaglutyd i tirzepatyd nadal są przedmiotem badań klinicznych. Oceniane są dla nich nowe wskazania, optymalizowane są schematy ich dawkowania. Leki te zostały nazwane lekami drugiej generacji, ponieważ bezprecedensowy stopień utraty masy ciała, jaki zapewniają, jest wystarczający do leczenia lub zapobiegania szerokiej gamie powikłań otyłości.

Obecnie toczy się wiele badań oceniających przydatność innych hormonów jelitowo-trzustkowych (stosowanych samodzielnie lub w skojarzeniu z GLP-1 RA). Cagrilintid jest analogiem amyliny. Lek ten w badaniu 2 fazy u osób z nadwagą/otyłością bez cukrzycy powodował postępującą i zależną od dawki redukcję masy ciała, która nie osiągnęła plateau w 26-tygodniowym okresie badania (osiągnięto 10,8 proc. redukcję masy ciała w porównaniu do 9 proc. w grupie liraglutydu 3 mg i 3 proc. w grupie placebo). Z kolei zastosowanie połączenia amyliny z semaglutydem (Cagrisema – cagrilintyd 2,4 mg i semaglutyd 2,4 mg) u osób z cukrzycą i otyłością powodowało redukcję masy ciała o 15,6 proc. (w porównaniu do 5,1 proc. przy monoterapii semaglutydem i 8,1 proc. przy monoterapii cagrilintydem). Lek ten skutkował również istotnym zmniejszeniem HbA1c o 2,2 proc. (w porównaniu do -0,9 proc. w przypadku monoterapii cagrilintydem i -1,8 proc. w przypadku monoterapii semaglutydem). Cagrisema jest obecnie oceniana w serii badań fazy 3.

Nie tylko agonizm receptora GIP skutkuje redukcją masy ciała. Co ciekawe, jego antagonizm może również stanowić potencjalną metodę leczenia otyłości. Badania przedkliniczne wykazały, że antagonizm receptora GIP poprawia profil metaboliczny i zmniejsza łaknienie. Efekt ten jest dodatkowo wzmacniany przez połączenie z agonistą receptora GLP1. AMG-133 (kafraglutyd maridebartu – MariTide), lek podawany podskórnie raz w miesiącu, w badaniach 1 fazy skutkował średnią redukcją masy ciała wynoszącą od 7,2 do 14,5 proc. po 12 tygodniach leczenia u osób z otyłością (bez cukrzycy). Lek znajduje się obecnie w 2 fazie badań klinicznych.

Mechanizmy większości leków stosowanych w terapii otyłości skupiają się głównie na hamowaniu apetytu. Jednak skuteczniejsze podejście do utraty masy ciała i jej utrzymania obejmowałoby strategie, które zarówno hamują apetyt, jak i promują wydatkowanie energii. Taki efekt działania ma Survodutyd, który jest podwójnym agonistą glukagonu oraz GLP-1 W badaniach 2 fazy u osób z otyłością i cukrzycą typu 2 po 16 tygodniach jego stosowania obserwowana była średnia redukcja masy ciała -8,95 proc. (w porównaniu do 5,4 proc. w przypadku semaglutydu 1 mg i 1,3 proc. w przypadku placebo) oraz redukcja odsetka HbA1c o 1,71 proc. (w porównaniu do -1,46 proc. w przypadku semaglutydu 1 mg i -0,25 proc. w przypadku placebo). Survodutyd znajduje się obecnie w badaniach 3 fazy.

Retatrutyd jest potrójnym agonistą działającym równocześnie na receptory GLP-1, GIP i glukagonu. W badaniu klinicznym 2 fazy, u osób z nadwagą lub otyłością po 24 tygodniach leczenia najwyższą dawką, średnia redukcja masy ciała wynosiła 17,5 proc. (w porównaniu do -1,6 proc. w grupie placebo), a po 48 tygodniach aż 24,2 proc. (w porównaniu do 2,1 proc. w grupie placebo). Z kolei u osób z otyłością i cukrzycą typu 2 po 36 tygodniach leczenia obserwowano redukcję masy ciała sięgającą 16,9 proc. (w porównaniu do 3 proc. w przypadku placebo i 2 proc. w przypadku dulaglutydu 1,5 mg) oraz redukcję HbA1c o -2,2 proc. (w porównaniu do -1,4 proc. w przypadku dulaglutydu 1,5 mg i -0,3 proc. w przypadku placebo). Retatrutyd również jest oceniany obecnie w badaniach 3 fazy.

Z perspektywy pacjenta terapie doustne są na ogół związane z większą wygodą i akceptacją. Doustna forma semaglutydu (pierwszy doustny GLP-1-RA) jest już dostępna dla pacjentów z cukrzycą typu 2 (obecnie w dawkach 3, 7 i 14 mg), którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, chcą schudnąć i nie chcą wykonywać iniekcji. Problemem jest jednak mała biodostępność tej cząsteczki, w związku z którą co najmniej przez 30 minut od przyjęcia leku nie należy spożywać posiłków ani płynów. Nowy kierunek w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości stanowią doustni, niepeptydowi agoniści receptora GLP-1 – małe cząsteczki chemiczne (w odróżnieniu od białkowych agonistów receptora GLP-1), które nie wymagają przyjmowania na pusty żołądek i tym samym mogą być wygodniejszą opcją terapii.

Jednym z przedstawicieli tej grupy jest Orforglipron. W 26-tygodniowym badaniu 2 fazy lek ten powodował średni spadek masy ciała o 9,6 proc. (w porównaniu do -2,2 proc. w grupie placebo i -4 proc. w grupie dulaglutydu 1,5 mg), a u pacjentów z cukrzycą typu 2 redukcję HbA1c nawet o 2,10 proc. (w porównaniu do -0,43 proc. grupie placebo i -1,10 proc. w grupie dulaglutydu 1,5 mg). Obecnie toczą się badania 3 fazy oceniające bezpieczeństwo i skuteczność doustnego orforglipronu u osób z cukrzycą typu 2, u osób z chorobą otyłościową, a także u osób z otyłością/nadwagą i cukrzycą typu 2. We wczesnej fazie badań klinicznych są także inne doustne, małe cząsteczki GLP-1 RA.

Farmakoterapia otyłości nigdy wcześniej nie rozwijała się tak szybko. W ciągu najbliższych lat mogą pojawić się liczne, skuteczne leki o różnych mechanizmach działania i drogach podania. Nie ma wątpliwości, że agoniści receptora GLP-1 oraz ich połączenia z agonistami receptorów innych hormonów jelitowych to kamienie milowe w drodze do sukcesu terapii otyłości i cukrzycy typu 2. Żyjemy w ekscytującym czasie, ponieważ leki te wychodzą poza badania kliniczne i zaczynają trafiać do większych populacji. Miejmy nadzieję, że przetrwają próbę czasu w codziennej praktyce, gdyż ten poziom skuteczności leczenia choroby otyłościowej zmniejszy obciążenie cukrzycą typu 2, chorobami układu krążenia, a także innymi chorobami stanowiącymi powikłania otyłości. Miejmy również nadzieję, że leki te zmienią trajektorię nieustannego wzrostu występowania choroby otyłościowej. Warunkiem jest zapewnienie dostępu do nowoczesnych terapii wszystkim pacjentom, którzy tego potrzebują.

Wydaje się jednak, że przy tak wielu cząsteczkach konkurujących o miejsce na rynku i przy starszych cząsteczkach tracących patenty nowoczesne terapie staną się tańsze, co umożliwi ich stosowanie u większości pacjentów z chorobą otyłościową i/lub cukrzycą typu 2. Potencjalna dostępność wielu skutecznych metod leczenia, które umożliwiają redukcję masy ciała >10 proc. oraz normalizację glikemii, zapewni klinicystom możliwość indywidualizacji terapii w oparciu o preferencje pacjenta, choroby współistniejące, profil bezpieczeństwa i odpowiedź na leczenie. Miejmy nadzieję, że za 10 lat będziemy w stanie zapewnić odpowiednie leczenie, odpowiedniemu pacjentowi, we właściwym czasie.