W listopadzie 2022 r. ukazała się duża praca badaczy z Kanady, w której wzięto pod uwagę ponad 100 tysięcy osób z cukrzycą typu 2. Jedna z grup była leczona analogami długodziałającymi insuliny, a druga tradycyjną insuliną izofanową o przedłużonym czasie działania. Okazało się, że w grupie pacjentów leczonych insuliną analogową odnotowano mniej zgonów kardiologicznych, mniej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, ryzyko sercowo-naczyniowe zmniejszyło się o 15-18% – mówi prof. dr hab. Leszek Czupryniak, kierownik Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych WUM.
W cukrzycy typu 2 przychodzi moment, kiedy konieczne jest już stosowanie insuliny. Jak dobrać preparat insuliny pod kątem ryzyka sercowo-naczyniowego? Czy rodzaj insuliny ma znaczenie?
Gdy dobieramy leki u pacjentów z cukrzycą, to podstawowym kryterium, na jakie zwracamy uwagę już od kilku lat, jest ryzyko sercowo-naczyniowe i możliwość zmniejszenia ryzyka rozwoju przewlekłych powikłań sercowo-naczyniowych. Nie tylko chodzi o układ krążenia, ale także o wyhamowanie postępu przewlekłej choroby nerek i o poprawę wydolności mięśnia sercowego. Wiemy już, że takimi lekami, które zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe są inhibitory SGLT2 i analogi GLP-1; te grupy różnią się między sobą pod wieloma względami, jednak generalnie każdy z preparatów z tych zmniejsza w mniejszym lub większym stopniu przewlekłe powikłania cukrzycy.
Czy insuliny też były badane pod tym kątem?
W stosunku do insuliny zasadniczo nie było takich badań – z jednym wyjątkiem. Generalnie dane na temat ryzyka sercowo-naczyniowego pochodzą z randomizowanych prospektywnych badań z zastosowaniem placebo oceniających bezpieczeństwo leków w tym zakresie, tzw. CVOT (cardiovascular outcomes trials). W ostatnich kilku latach okazało się, że wspomniane dwie grupy leków czyli inhibitory SGLT2 i analogi GLP-1 bardzo skutecznie obniżają szeroko pojęte ryzyko sercowo-naczyniowe i przyczyniają się do przedłużenia życia pacjentów z cukrzycą typu 2. W przypadku insulin również przeprowadzono dwa takie badania: dotyczyło insulin degludec i glargina, długodziałających analogów insuliny. Okazało się, że obie te insuliny są bezpieczne pod kątem sercowo-naczyniowym.
W listopadzie 2022 r. ukazała się jednak duża praca badaczy z Kanady (główną badaczką była Vanessa Brunetti), w której wzięto pod uwagę ponad 100 tysięcy osób z bazy Clinical Practice Research Datalink Aurum z cukrzycą typu 2. W retrospektywnej analizie mającej charakter badania obserwacyjnego porównano ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 podczas stosowania długo działających analogów insuliny oraz tradycyjnej insuliny o przedłużonym czasie działania czyli insuliny izofanowej (NPH). Jak wspomniałem, badanie zrobiono metodą retrospektywną – stworzono dwie grupy pacjentów, bardzo dokładnie je dopasowując. Nie widziałem drugiego takiego badania, w którym mając po ponad 50 tysięcy osób w każdej grupie, tak dokładnie chorych dopasowano – nie tylko pod kątem płci, masy ciała, czasu trwania cukrzycy, ale także chorób towarzyszących, stosowanych leków. Były to faktycznie dwie bliźniacze grupy. Jedna z tych grup była leczona analogami długodziałającymi insuliny, w większości przypadków glarginą (jest to najdłużej obecny na rynku analog długodziałający insuliny), a druga tradycyjną insuliną izofanową o przedłużonym czasie działania. Okazało się, że w grupie pacjentów leczonych insuliną analogową (średni czas leczenia insuliną nie przekraczał dwóch lat, więc bardzo krótko) odnotowano mniej zgonów kardiologicznych, mniej hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Widoczny był korzystny wpływ, jeśli chodzi o ryzyko sercowo-naczyniowe: zmniejszyło się ono o 15-18%. Wyniki te są bardzo interesujące, chociaż ich interpretacja jest trudniejsza niż w przypadku wyników badań typu CVOT, bo nie było to badanie randomizowane, lekarze przepisywali insuliny zgodnie z wiedzą medyczną i w jak najlepszym interesie pacjenta. Z drugiej strony jednak grupy porównywane zostały niemal idealnie dobrane, tym samym w możliwie największym stopniu odzwierciedlono warunki randomizacji. Na pewno są to wyniki, które każdy lekarz powinien wziąć pod uwagę dokonując wyboru preparatu insuliny długodziałającej.
Czym to zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego można wytłumaczyć?
Zostały wyeliminowane wszystkie inne czynniki, mogące mieć wpływ na wynik, np. to, że osoby biorące analogi były młodsze, przyjmowały więcej statyn, miały mniej przebytych zawałów. Badanie zostało bardzo rzetelnie skonstruowane i przeprowadzone.
Jedyna różnica, która od razu przychodzi do głowy to znany fakt, że analogi długodziałające w sposób znaczący wywołują mniej niedocukrzeń niż insulina izofanowa. To może być klucz do wytłumaczenia odnotowanych różnic między tymi insulinami pod względem ryzyka sercowo-naczyniowego: jeżeli insulina jest bezpieczniejsza i powoduje mniej niedocukrzeń, to może spowodować redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego. Niedocukrzenie zawsze przeciąża układ krążenia, ponieważ prowadzi do wyrzutu adrenaliny, co powoduje wzrost ciśnienia tętniczego, może powodować tachykardię i inne zaburzenia rytmu serca. A z drugiej strony wiemy, że niedocukrzenie w bardziej odległej perspektywie uszkadza śródbłonek naczyniowy i nasila procesy krzepnięcia. Nie do końca wiadomo jak to się dzieje, jednak po serii niedocukrzeń nasilają się właściwości prozakrzepowe krwi.
Czy w takim razie można wysnuć wnioski z badania kanadyjskiego, pokazującego związek między stosowaniem długo działających analogów insuliny oraz insuliny izofanowej a ryzykiem poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych?
Przesłanki z tej pracy są takie, że jeżeli tylko możemy, to powinniśmy leczyć pacjentów analogami długodziałającymi. Problemem w Polsce jest to, że mamy archaiczny system refundacji analogów długodziałających w cukrzycy typu 2, wprowadzony ok. 10 lat temu. W przypadku cukrzycy typu 1, analogi długo działające są refundowane (choć moim zdaniem dla wielu pacjentów, nawet z refundacją, koszt analogów długodziałających insulin jest nadal zbyt wysoki). Natomiast w przypadku cukrzycy typu 2 pacjent ma prawo do refundowanych analogów tylko wtedy, gdy co najmniej przez pół roku jest leczony insuliną tradycyjną NPH nieskutecznie, to znaczy ma hemoglobinę glikowaną ponad 8% lub ma ciężkie lub nocne niedocukrzenia. Dopiero wtedy można sięgnąć po analogi długodziałające. Z jednej strony jest to o tyle zrozumiałe, ponieważ rzeczywiście w przypadku części pacjentów insulina NPH dobrze działa. Z drugiej strony etycznie to trochę wątpliwe, ponieważ najpierw musimy zastosować insulinę NPH, leczyć przez pół roku bez powodzenia i dopiero wtedy, gdy chory będzie miał często niedocukrzenia, to sięgnąć po insulinę długodziałającą. 10 lat temu takie postępowanie mogło być jeszcze usprawiedliwione wysokimi kosztami insulin długodziałających i brakiem wyników badań potwierdzających korzyści z ich stosowania. Obecnie mamy jednak biosymilarne analogi długodziałające, które są tańsze, dlatego należałoby z tego dość restrykcyjnego zapisu zrezygnować. Również cena oryginalnej glarginy w ostatnich 10 latach uległa istotnemu obniżeniu. Opublikowana w ubiegłym roku praca Brunetti i wsp. jest silnym argumentem za tym, żeby jak najszerzej stosować analogi długodziałające, gdyż do argumentu o niższym ryzyku hipoglikemii dochodzi argument o możliwej redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego.
Rozmawiała Katarzyna Pinkosz