W leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej ważna jest indywidualizacja. Powinno to zależeć m.in. od czynników rokowniczych, stanu zdrowia pacjenta oraz profilu toksyczności leków. Im więcej leków, tym większa możliwość wyboru mówi prof. dr hab. Iwona Hus, kierownik Kliniki Hematologii Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA – PIB.
Na przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL) choruje w Polsce ok. 17 tys. osób, każdego roku diagnozuje się ok. 1,9 tys. nowych przypadków. W ostatnim czasie mamy do czynienia z przełomem, jeśli chodzi o leczenie: chemioterapia jest zastępowana nowymi metodami leczenia. Czy dziś jest już w Polsce możliwość leczenia PBL zgodnie z rekomendacjami towarzystw naukowych?
Przewlekła białaczka limfocytowa to najczęściej występująca białaczka u dorosłych. Stanowi 25-30% wszystkich białaczek. W przypadku choroby dochodzi do niekontrolowanego namnażania i gromadzenia komórek białaczkowych o wyglądzie dojrzałych limfocytów w szpiku i we krwi. Choroba może mieć różny przebieg; warto pamiętać, że ok. 1/3 chorych nigdy nie będzie musiała być leczona; 1/3 będzie leczona po różnie długim okresie obserwacji, a tylko ok. 1/3 wymaga leczenia szybko po rozpoznaniu.
Coraz częściej u pacjentów wykonywana jest morfologia, dlatego PBL obecnie przeważnie rozpoznaje się we wczesnych stadiach, kiedy zwykle nie jest od razu potrzebne leczenie. Wskazanie do jego rozpoczęcia stanowi np. bardzo szybki wzrost liczby limfocytów, powiększenie węzłów chłonnych, głęboka niedokrwistość, małopłytkowość. Istotne jest też to, że przed rozpoczęciem leczenia sprawdzamy czynniki rokownicze: wiemy, że niekorzystnie rokują m.in. delecja w genie 17p lub mutacja TP53, a także niezmutowany status genów IGHV. Generalnie tendencją w leczeniu jest odchodzenie od chemioterapii i chemioimmunoterapii. Coraz częściej stosujemy nowe terapie; są one w coraz większym stopniu dostępne w Polsce w ramach programów lekowych.
Czy jest dziś możliwość indywidualizacji leczenia PBL, dobierania terapii do pacjenta?
Ta możliwość jest coraz większa. To ważne, szczególnie w obecnych czasach, gdy mamy zarejestrowaną coraz większą liczbę nowych terapii; również w Polsce ta dostępność jest coraz większa. W przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej indywidualizacja powinna mieć miejsce już od pierwszej linii leczenia.
Wiemy, że bardzo ważne są czynniki genetyczne; u chorych z delecją 17p i mutacją TP53 w pierwszej linii nie powinna być stosowana chemioterapia, gdyż jest u nich nieskuteczna. Wiemy też, że u chorych z niezmutowanym statusem genów IGHV, skuteczność immunochemioterapii jest gorsza, a odpowiedź na leczenie często trwa krócej. Tak więc u tych pacjentów immunochemioterapia nie powinna być stosowana. Jednak również pacjenci z lepszym rokowaniem zyskują na stosowaniu nowoczesnych leków. Przy doborze leczenia warto więc brać pod uwagę czynniki genetyczne, wiek oraz wydolność fizyczną, jednak należy pamiętać, że w większości międzynarodowych zaleceń odchodzi się już od takich podziałów i zaleca się stosowanie nowoczesnych schematów u wszystkich chorych.
W Polsce dostępność do nowoczesnych schematów leczenia bardzo się poprawiła od stycznia tego roku. Jeśli chodzi o zmiany w leczeniu pierwszej linii, na które czekamy, to zależałoby nam na odejściu od stosowania immunochemioterapii także w przypadku chorych w dobrym stanie wydolności fizycznej, młodszych. Wykazano, że w ich przypadku stosowanie nowoczesnych terapii także jest skuteczniejsze, jeśli chodzi o czas bez progresji choroby. Wyniki badań pokazały, że zastosowanie w tej grupie połączenia obinutuzumabu z wenetoklaksem jest skuteczniejsze, powoduje wydłużenie czasu do progresji choroby. Ważna jest również mniejsza toksyczność oraz fakt, że jest to leczenie ograniczone w czasie. Czekamy na szerszą dostępność schematów ograniczonych w czasie, ale też na większą dostępność do nowoczesnych leków, które można stosować w pierwszej linii w sposób ciągły, w tym inhibitorów kinazy Brutona (BTK). Dotychczas niektóre z tych leków (ibrutynib, akalabrutynib) są dostępne dla pacjentów mających niekorzystne czynniki rokownicze.
Jednym z nowych inhibitorów kinazy Brutona zarejestrowanych w leczeniu PBL jest zanubrutynib. Jakie korzyści zyskaliby pacjenci z możliwości jego stosowania?
Zanubrutynib został zarejestrowany w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej na podstawie wyników dwóch randomizowanych badań III fazy. W badaniu SEQUOIA porównywano działanie zanubrutynibu z bendamustyną i rytuksymabem u pacjentów wcześniej nieleczonych. Badanie wykazało, że stosowanie zanubrutynibu wydłużało przeżycie wolne od progresji. Z kolei badanie ALPINE oceniało działanie zanubrutynibu w chorobie nawrotowej lub opornej na leczenie, w porównaniu z ibrutynibem.
Zanubrutynib jest inhibitorem kinazy Brutona drugiej generacji; w porównaniu z inhibitorami pierwszej generacji cechuje się lepszym profilem bezpieczeństwa. Ma bardzo szeroką rejestrację w PBL – może być stosowany zarówno w pierwszej, jak w kolejnych liniach leczenia. W przypadku pierwszej linii leczenia zanubrutynib może być podawany zarówno chorym z delecją 17p i mutacją TP53, jak i pozostałym chorym, niezależnie od genetycznych czynników ryzyka. Może być też stosowany w przypadku nawrotu choroby: wyniki leczenia wykazały zarówno lepszą tolerancję leczenia w stosunku do ibrutynibu, jak i wydłużenie czasu do progresji choroby, czyli leczenie okazało się skuteczniejsze. W Polsce zanubrutynib jest dostępny jedynie w programie lekowym makroglobulinemii Waldenstroma; w przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej nie ma jeszcze możliwości stosowania tego leczenia.
Od czego powinien zależeć dobór rodzaju terapii w PBL dla danego pacjenta?
Pod uwagę trzeba brać wiele czynników, nie ma jednego decydującego o wyborze. Powinno to zależeć od czynników rokowniczych, stanu zdrowia pacjenta oraz profilu toksyczności leków. W przypadku pierwszej linii uważa się, że wiele zalet mają terapie ograniczone w czasie, jeśli można je zastosować. Jest jednak grupa pacjentów, dla których lepsze będzie leczenie w sposób ciągły, łagodniejszymi terapiami: dla nich bardziej wskazany byłyby inhibitory kinazy Brutona, w tym zanubrutynib. Grupą, która najbardziej wymaga rozważenia, są chorzy z niezmutowanym statusem IGHV – terapie podawane w sposób ciągły w większym stopniu niwelują u nich niekorzystne rokowanie: można powiedzieć, że znoszą znaczenie niezmutowanego statusu IGHV. Terapie ograniczone w czasie również to robią, ale w mniejszym stopniu niż stosowane w sposób ciągły.
W przypadku drugiej linii, oczywiście należy kierować się tym, co pacjent otrzymał w pierwszej linii. Jeśli było to leczenie ograniczone w czasie, to będziemy wybierać terapie ciągłe. Jeśli chodzi o zanubrutynib, to na pewno chcielibyśmy mieć możliwość stosowania go w nawrocie choroby, w szczególności u pacjentów z niekorzystnymi czynnikami ryzyka, choć ważne byłoby też, by był dostępny również dla chorych bez czynników ryzyka.
Korzyścią stosowania inhibitorów BTK jest to, że są to leki podawane doustnie, pacjent może je stosować w domu, normalnie funkcjonując w życiu codziennym.
Czym inhibitory kinazy Brutona drugiej generacji różnią się od tych pierwszej generacji?
Mechanizm działania jest taki sam, leczenie jednak jest lepiej tolerowane. Inhibitory kinazy Brutona drugiej generacji mają mniejszy profil toksyczności, powodują mniej działań niepożądanych, w tym powikłań kardiologicznych – takich jak nadciśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu – oraz powikłań krwotocznych, a także np. bólów głowy, neutropenii. Inhibitory drugiej generacji, jak akalabrutynib, zanubrutynib, przede wszystkim jednak powodują mniej kardiotoksyczności niż inhibitor pierwszej generacji, czyli ibrutynib.
Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz