Więcej

    Prof. Maria Giżewska: Choć na świecie dla wielu chorych dostępne jest już leczenie farmakologiczne – w Polsce dieta nadal pozostaje podstawą leczenia fenyloketonurii

    Oprócz diety ubogofenyloalaninowej, na świecie dla wielu chorych możliwe jest także leczenie farmakologiczne. Terapie te stosuje się już w  wielu krajach, niestety w Polsce nie są one refundowane, więc dla naszych pacjentów pozostają nadal niedostępne. Z  niecierpliwością na tę refundację czekają nie tylko chorzy i ich rodziny, ale także my, lekarze – mówi prof. Maria Giżewska z Kliniki Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego PUM w Szczecinie.

    Mówiąc o fenyloketonurii, używa Pani określenia „najczęstszy wrodzony błąd w metabolizmie aminokwasów”. Na czym ten błąd polega?

    Fenyloketonuria (PKU) jest genetycznie uwarunkowaną wrodzoną wadą metabolizmu. Polega na zaburzeniu wewnątrzwątrobowego metabolizmu jednego z  aminokwasów egzogennych, fenyloalaniny. Schorzenie jest wynikiem istnienia mutacji w  genie PAH, odpowiedzialnym za syntezę enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej, która katalizuje przemianę fenyloalaniny do tyrozyny. Gen ten znajduje się na długim ramieniu chromosomu 12 i znanych jest już ponad 1300 jego patogennych wariantów. W  przypadku całkowitego braku lub znacznego ograniczenia w aktywności hydroksylazy fenyloalaninowej nadmiar niezmetabolizowanej fenyloalaniny gromadzi się we krwi, wraz z  którą dostaje się do ośrodkowego układu nerwowego. Następnie fenyloalanina jest transportowana przez barierę krew–mózg i kolejno, już w tkance mózgowej, powoduje wiele uszkodzeń, wynikających ze złożonej neurotoksyczności tego aminokwasu. Nierozpoznana lub źle leczona fenyloketonuria odpowiada za jedne z najcięższych form niepełnosprawności intelektualnej.

    Było to pierwsze schorzenie metaboliczne, które już w  latach 30. XX w. powiązano z  niepełnosprawnością intelektualną. Jako nową jednostkę chorobową opisał ją po raz pierwszy w  1934 r. norweski lekarz i  biochemik Ivar Asbjörn Fölling. Próbując ustalić przyczynę ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej u  dwojga małych dzieci, Fölling odkrył wydalanie w ich moczu dużej ilości kwasu fenylopirogronowego. Natomiast nazwa „fenyloketonuria” została po raz pierwszy użyta kilka lat później przez Georga Jervisa, który w latach 40. XX w. ustalił także istotę choroby i jako pierwszy przewidywał możliwości jej leczenia dietetycznego.

    Zwróciła Pani uwagę na uszkodzenia neurotoksyczne, niepełnosprawność intelektualną u chorych na fenyloketonurię. W jakich zachowaniach może się to przejawiać?

    Zaburzenia neurologiczne u chorych, którzy nie byli leczeni lub leczenie przebiega u nich niewłaściwie, są poważne i  postępujące. U  chorych nieleczonych może wystąpić ciężka, lekooporna padaczka, zaburzenia zachowania z  agresją i  autoagresją, w  tym samookaleczenia, napady lęków i  niepokoju, depresja, brak lub znaczne ograniczenie zdolności werbalnych, problemy z poruszaniem się. Wysokie stężenie fenyloalaniny powoduje postępujące zmiany w mózgu ze zmniejszeniem objętości istoty białej i szarej. Dochodzi do zaburzeń w produkcji energii przez komórki nerwowe, narastają wykładniki stresu oksydacyjnego. U  chorych zdiagnozowanych wcześnie, ale nieprzestrzegających zaleceń terapeutycznych, pojawiają się deficyty pamięci, obniża się zdolność do koncentracji uwagi, występują zaburzenia nastroju i problemy ze snem, kolejno dołączają się trudności szkolne, problemy w pracy i w życiu rodzinnym. Wiele z tych objawów wynika z zaburzeń w metabolizmie neurotransmiterów, takich jak dopamina i serotonina, a tym samym z wpływu wysokich stężeń fenyloalaniny na tzw. obszary dopaminergiczne kory przedczołowej. Poprzez swoją złożoną neurotoksyczność, brak kontroli nad chorobą może znacząco obniżyć jakość życia pacjentów, a u osób nieleczonych od urodzenia lub wczesnego dzieciństwa – spowodować całkowite uzależnienie od opieki osób trzecich. W skrajnych przypadkach, z  powodu stopnia swojej niepełnosprawności, wielu spośród tych chorych pozostaje pensjonariuszami domów opieki społecznej, co kilka lat temu udowodniliśmy w naszych szczecińskich badaniach.

    Przedstawiła Pani dość poruszający obraz. Jednak jak ma się on do obecnej sytuacji, kiedy to wszystkie noworodki są od wielu lat poddawane po urodzeniu badaniom przesiewowym w kierunku fenyloketonurii? Przecież wobec tego dziś żadne chore dziecko nie powinno być narażone na tak poważne powikłania tej choroby.

    Istotnie, badania przesiewowe noworodków, wczesna diagnostyka i wprowadzenie już w pierwszych dniach życia odpowiednego leczenia dały nowo narodzonym dzieciom szansę na wykorzystanie całego swojego potencjału intelektualnego. W  ponad 250-osobowej grupie pacjentów z fenyloketonurią pozostających pod opieką naszego zespołu, którzy na tej szansie zyskali, są dziś lekarze, nauczyciele, studenci medycyny i kierunków ścisłych, w tym matematyki i logistyki. Wielu spośród nich założyło szczęśliwe rodziny, mają dzieci i cieszą się każdym dniem, chociaż ich życie nie jest łatwe. Tyle już osiągnęli, a z pewnością jeszcze wiele sukcesów przed nimi. Tak jak wielkim osiągnięciem medycyny stały się w  XX w. szczepienia, tak też prawdziwym dobrodziejstwem są badania przesiewowe noworodków, zarówno w  kierunku fenyloketonurii, jak i innych chorób rzadkich. Warto w tym miejscu podkreślić, że od wielu lat Polska jest w absolutnej czołówce krajów, w  których badania przesiewowe są bardzo dobrze zorganizowane i aktualnie każdy noworodek w naszym kraju jest badany w kierunku ponad 30 chorób, w tym wrodzonych wad metabolizmu, schorzeń endokrynologicznych i  mukowiscydozy. Ośrodkiem koordynującym realizację programu ministerialnego stworzonego w  celu wykonywania badań przesiewowych jest Zakład Badań Przesiewowych i Diagnostyki Metabolicznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie, przy ogromnym zaangażowaniu jego kierownika – dr. n. biol. Mariusza Ołtarzewskiego.

    Wracając do historii – ojcem badań przesiewowych noworodków był amerykański lekarz Robert Guthrie ze szpitala w  Buffalo w  Stanach Zjednoczonych. Pierwsza publikacja na ten temat pojawiła się w prestiżowym czasopiśmie „Pediatrics” w 1963 r., a już w 1965 r., dzięki za[1]angażowaniu prof. Barbary Cabalskiej z  Instytutu Matki i Dziecka, noworodki z Warszawy i okolic zaczęły być poddawane tym badaniom. Przez wiele kolejnych lat organizowano sieć regionalnych pracowni przesiewowych. Faktycznie wszystkie nowo urodzone dzieci w  Polsce zostały objęte populacyjnym przesiewem noworodkowym dopiero pod koniec lat 80. XX w. Stale musimy pamiętać o  pacjentach, którzy urodzili się wcześniej i  nie byli objęci tymi badaniami. Takie osoby mogą nadal żyć, niestety najczęściej bez rozpoznania, a więc i bez leczenia. To właśnie do takich chorych, pensjonariuszy domów pomocy społecznej, docieraliśmy w naszych badaniach.

    Mówiąc o badaniach przesiewowych należy podkreślić, że nie jest to procedura obciążająca dla noworodka. Ze stópki dziecka po ukończeniu pierwszych 48 godzin życia pobiera się na specjalną bibułkę zaledwie kilka kropli krwi i jeśli w stężenie fenyloalaniny jest podwyższone (powyżej 130 µmol/l), dziecko trafia pod opiekę ośrodka regionalnego, gdzie przeprowadzana jest pilnie dalsza diagnostyka. Dla prawidłowego rozwoju konieczne jest, aby wprowadzenie leczenia (w warunkach polskich – diety ubogofenyloalaninowej) nastąpiło jak najszybciej, optymalnie w pierwszych 10 dniach życia. Leczenie dietetyczne to w wielu krajach, w tym także w Polsce, nadal podstawowa forma terapii tej choroby.

    Warto w tym miejscu wspomnieć, że to właśnie fenyloketonuria była pierwszym schorzeniem metabolicznym, do leczenia którego wprowadzono dietoterapię.

    I zapewne jest to dieta mocno restrykcyjna?

    Biorąc pod uwagę, że fenyloalanina, jako aminokwas, występuje w bardzo dużej liczbie produktów spożywczych, to istotnie jest to dieta bardzo restrykcyjna. Lista tego, czego chorzy nie mogą jeść, jest długa. Z diety muszą być wykluczone wszystkie produkty zawierające naturalne białko: mięso, mleko i jego przetwory, ryby, jaja, makarony, pieczywo, warzywa strączkowe. Należy unikać produktów zawierających słodzik aspartam, gdyż w 50% składa się on właśnie z tego aminokwasu. Dopuszczalne są owoce i warzywa (ale też nie wszystkie), chrupki ziemniaczane, oleje roślinne, wypieki z  mąki niskofenyloalaninowej i  inne produkty niskobiałkowe. Podstawowym źródłem białka w diecie chorych na PKU są preparaty aminokwasowe, niezawierające fenyloanaliny, które chorzy muszą spożywać przez całe życie, minimum w 3 porcjach w ciągu dnia.

    To coś więcej niż dieta eliminacyjna, to dieta drakońska! Jak na niej wyżyć?! Tak, to trudna dieta, zwłaszcza dla nastolatków i  osób dorosłych, ale właśnie taka dieta uratowała i  ratuje nadal wielu chorych. Na szczęście, po pierwsze, mamy wiele różnych, refundowanych przez państwo preparatów aminokwasowych, które zapewniają chorym odpowiednie wartości składników odżywczych i są źródłem białka. Wydłuża się też lista produktów niskobiałkowych, opłacanych już niestety z kieszeni pacjentów. I chociaż w populacji polskiej większość spośród nich choruje na ciężką, klasyczną postać fenyloketonurii, jest też grupa osób z łagodniejszymi odmianami PKU, którzy mają większą tolerancję fenyloalaniny w diecie, ale i oni muszą bardzo uważać na to, co jedzą. Bardzo ważne są, wykonywane w  określonych schematach, badania kontrolne, w tym pomiary stężeń fenyloalaniny. Warunkiem skuteczności leczenia jest bardzo dobra kontrola metaboliczna choroby, która jest konieczna zarówno u najmłodszych, jak i u dorosłych pacjentów.

    Podkreślmy, że fenyloketonuria jest chorobą przewlekłą, która towarzyszy choremu przez wszystkie lata jego życia. Zasady złożonej diagnostyki, leczenia i monitorowania tej choroby były przedmiotem opublikowanych w 2017 r. w „The Lancet Diabetes & Endocrinology” i w „Orphanet Journal of Rare Diseases” pierwszych europejskich standardów stworzonych przez grupę międzynarodowych specjalistów zajmujących się chorymi na fenyloketonurię. Powstały one z inicjatywy Europejskiego Towarzystwa Fenyloketonurii (ESPKU). Obecnie pracujemy wspólnie nad ich drugim, zaktualizowanymi wydaniem, które zostanie opublikowane w 2023 r.

    Przestrzeganie takiej ścisłej diety z pewnością jest trudne nie tylko dla aktywnych nastolatków, ale i dla dorosłych. Czy nie ma innej szansy na opanowanie tej choroby, jakiejś cudownej pigułki?

    Od wielu lat świat oczywiście szuka innych rozwiązań i takie już się pojawiły. To dla pewnych grup pacjentów farmakoterapia preparatem sapropteryny, która zwiększa resztkową aktywność hydroksyazy fenyloalaninowej, oraz enzymatyczna terapia substytucyjna, podawana w  postaci podskórnych iniekcji liazy amonowej fenyloalaniny, zastępującej brakujący enzym. Terapie te stosuje się już w  wielu krajach, ale niestety w Polsce nie są refundowane, więc dla naszych pacjentów pozostają nadal niedostępne. Z  niecierpliwością na tę refundację czekają nie tylko chorzy i ich rodziny, ale także my, lekarze. Bardzo zaawansowane są także próby terapii genowej, która może okazać się ważną metodą leczenia PKU w przyszłości.

    Jak częsta jest ta choroba?

    Obserwujemy dość duże zróżnicowanie w  częstości jej występowania. I tak w skali światowej to średnio 1/24 tys. urodzeń, w Europie 1/10-15 tys., przy czym np. w Irlandii to 1/4500, a w Finlandii około 1/115 tys. urodzeń. W Polsce 1/7-8 tys. Jak więc widać, choć PKU jest zaliczana do chorób rzadkich, nie jest wcale tak rzadka. W Polsce każdego roku rodzi się 45-50 dzieci z tą chorobą i choć nie ma oficjalnych statystyk, w naszym kraju żyje ok. 3,5-4 tys. chorych. Na co dzień opiekują się nimi specjaliści pediatrii metabolicznej, dietetycy, psychologowie i  inni profesjonaliści zrzeszeni w Polskim Towarzystwie Fenyloketonurii. Nie do przecenienia jest też wsparcie, które chorzy i ich rodziny otrzymują ze strony organizacji pacjenckich, w tym Ars Vivendi, oraz lokalnych towarzystw PKU

     Fenyloketonuria jest chorobą uwarunkowaną genetycznie. W jaki sposób się ją dziedziczy?

    Jest ona dziedziczona w  sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że aby być chorym, dziecko musi odziedziczyć dwie zmienione, nieprawidłowe kopie genu PAH, czyli po jednej zmienionej kopii od każdego rodzica. Jeśli dziedziczy jedną kopię zmienioną i jedną prawidłową, będzie zdrowym nosicielem i nie jest dotknięte chorobą. Uwzględniając częstość występowania fenyloketonurii w  naszym kraju i  sposób dziedziczenia choroby, ocenia się, że co 46. Polak jest bezobjawowym nosicielem tego schorzenia.

    Niejednokrotnie zwracała Pani uwagę na zagadnienie zespołu fenyloketonurii matczynej. Na czym ten zespół polega?

    Dziękuję bardzo za to pytanie. To bardzo ważny i trud[1]ny problem, który dotyczy wszystkich kobiet chorych na fenyloketonurię, a  więc połowy całej populacji naszych chorych. Jeśli przyszła matka jest chora i nie jest odpowiednio leczona przed ciążą i w trakcie ciąży, to fenyloalanina, której stężenia we krwi są podwyższone, jest transportowana przez łożysko z  krwi matki do płodu, powodując liczne, bardzo poważne wady rozwojowe dziecka. Fenyloalanina w ciąży działa jako tzw. teratogen wielonarządowy, a  uszkodzenie zarodka i płodu określa się właśnie terminem zespołu fenyloketonurii matczynej. Taka sytuacja jest prawdziwą tragedią – na skutek wysokich stężeń tego aminokwasu ciąża ulega samoistnemu poronieniu, albo dziecko rodzi się z  małogłowiem, małą urodzeniową masą ciała, wieloma ciężkimi wadami wrodzonymi, w tym złożonymi wadami serca, wadami nerek, zarośniętym przełykiem i innymi nieprawidłowościami. W przyszłości ponad 90% spośród nich będzie miało objawy ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej.

    Spektrum nieprawidłowości prezentowanych przez potomstwo matek z fenyloketonurią, które w ciąży nie stosowały odpowiedniego leczenia, często przypomina objawy płodowego zespołu alkoholowego. Niestety w Polsce co roku rodzi się kilkoro takich dzieci. Z drugiej strony kobiety chore na fenyloketonurię mają wielkie szanse na szczęśliwe macierzyństwo. Mamy bardzo liczną grupę zdrowych, cudownych dzieci urodzonych przez matki z  najcięższą, klasyczną postacią tej choroby. Warunkiem jest ścisła kontrola metaboliczna, osiągnięcie bezpiecznych stężeń fenyloalaniny w  trakcie przygotowywania się do macierzyństwa i utrzymanie ich przez cały okres ciąży, a  także pozostawanie pod stałą opieką wielodyscyplinarnego zespołu specjalistów, którą koordynują lekarze z poradni metabolicznych.

    To nie jest łatwe, ale jak najbardziej możliwe, a  uśmiech zdrowego dziecka wynagradza mamie wszystkie trudy i  wyrzeczenia, których doznawała w tym czasie.

    Prof. Maria Giżewska pracuje w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego PUM w Szczecinie, jest wiceprzewodniczącą Komitetu Naukowego Europejskiego Towarzystwa Fenyloketonurii (ESPKU), Polskiego Towarzystwa Fenyloketonurii, konsultantem wojewódzkim w dziedzinie pediatrii metabolicznej.

    Rozmawiała: Bożena Stasiak

    Więcej od autora

    Podobne artykuły

    ŚWIAT LEKARZA 3Dspot_img

    Najnowsze artykuły

    Otwieramy 4. edycję konkursu o nagrodę im. Szpitala Ujazdowskiego

    Dyrektor WIM i Prezes Stowarzyszenia d. Szpital Ujazdowski zapraszają do udziału w 4. edycji konkursu o nagrodę im. Szpitala Ujazdowskiego, ustanowioną dla upamiętnienia pierwszej w...

    Nowe możliwości leczenia tlenem

    prof. dr hab. n. med. Aleksander Sieroń, prof. dr hab. n. med. Karolina Sieroń, dr n. med. Dominik Sieroń Wykorzystanie koncentratorów tlenowych, umożliwiających uzyskiwanie podwyższonego...

    CCD: Walka z otyłością i cukrzycą – problem globalny, rozwiązania lokalne

    Polskie dzieci są zaliczane do najszybciej tyjących w Europie. Nadmierna masa ciała dotyczy prawie 1/3 ośmiolatków, a to oznacza, że znajdują się w grupie ryzyka rozwoju cukrzycy....

    Chcesz być na bieżąco z informacjami ze świata medycyny?

    Zaprenumeruj bezpłatnie ŚWIAT LEKARZA 3D