Rozmowa z prof. dr hab. n. med. Anną Kosterą-Pruszczyk, kierownikiem Katedry i Kliniki Neurologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Centralny Szpital Kliniczny UCK WUM

Program leczenia SMA obchodzi niebawem swoje 7-lecie. Pacjenci i lekarze przeszli długą drogę, aby dotrzeć do miejsca, w którym jesteśmy obecnie, czyli dostępu do wszystkich rejestrowanych terapii – i miejmy nadzieję, że ten kierunek zostanie utrzymany, gdyż na horyzoncie pojawiają się kolejne, obiecujące terapie. Zanim jednak o nich porozmawiamy, porozmawiajmy o rdzeniu kręgowym. Co to za miejsce i jaką rolę odgrywa u chorych na SMA?

To głównie w rdzeniu kręgowym tworzą się motoneurony, które odpowiadają za przekazywanie impulsów nerwowych z ośrodkowego układu nerwowego (mózgu i rdzenia kręgowego) do mięśni, co umożliwia ruch. To właśnie o utrzymanie motoneuronów walczymy w przebiegu rdzeniowego zaniku mięśni (SMA).

SMA jest chorobą, której objawy wynikają z uszkodzenia tzw. komórek ruchowych rogów przednich rdzenia kręgowego lub jąder ruchowych nerwów czaszkowych; oznacza to, że najważniejsze objawy choroby wynikają z uszkodzenia struktur rdzenia kręgowego. Mutacje genu SMN1 prowadzą do znacznego niedoboru białka SMN niezbędnego do przetrwania tychże motoneuronów, a we wczesnym okresie rozwoju człowieka mającego także znaczenie dla funkcji wielu innych tkanek, również tych znajdujących się poza układem nerwowym. Innymi słowy: chociaż podstawowa patologia dotyczy rdzenia kręgowego, to jednak objawy obserwowane u pacjentów z SMA mają znacznie bardziej złożone przyczyny.

Jaka jest przyszłość oligonukleotydów antysensownych w medycynie? Czy biorąc pod uwagę, że podawane są one bezpośrednio w miejsce, gdzie zaczyna się choroba, mogą okazać się jednymi z najskuteczniejszych terapii?

Oligonukleotydy antysensowne są niezwykle interesującą grupą cząsteczek wpływających na transkrypty RNA. Projektować je można w taki sposób, aby mogły znajdować zastosowanie zarówno w grupach pacjentów z określoną uwarunkowaną chorobą genetycznie – znanym wszystkim przykładem jest SMA – jak i w sposób celowany dla konkretnej mutacji u indywidualnych pacjentów. W neurologii szczególnie ważnymi odkryciami lat ostatnich są leki z tej grupy opracowywane do leczenia niektórych postaci dziedzicznych SLA, zespołu Dravet czy pacjentów z niektórymi mutacjami w genie dystrofiny powodującymi dystrofię typu Duchenne’a. Nie wszystkie wymienione leki doczekały się już rejestracji, jednak rosnąca liczba wskazań, w których badane są różne oligonukleotydy antysensowne, pokazuje potencjał tej grupy leków.

Jaki jest cel terapeutyczny w SMA na dziś? Poprawa czy stabilizacja? Czy wyniki obserwacji RWE wskazują, że możemy oczekiwać poprawy w skalach? Jaka poprawa jest istotna klinicznie i co należy przez to rozumieć?

Kiedy rozpoczynaliśmy leczenie pacjentów z SMA w 2019 roku, celem terapeutycznym było powstrzymanie postępu choroby, nie tylko u dzieci, ale także u pacjentów dorosłych chorujących przez całe swoje dotychczasowe życie, nierzadko z zaawanasowanym niedowładem i zanikiem mięśni w momencie, kiedy leczenie farmakologiczne stało się dostępne. Dziś jesteśmy mądrzejsi o wiele lat doświadczeń własnych oraz z innych krajów. I mogę powiedzieć z całą odpowiedzialnością, że efekt przerósł nasze oczekiwania. Wieloletnie leczenie daje narastającą nadal powolną poprawę u większości pacjentów dorosłych. Natomiast poprawa u dzieci, zwłaszcza leczonych we wczesnym okresie choroby, są szczególnie spektakularne. Oczywiście najwyższy pułap poprawy obserwowany jest u osób leczonych przedobjawowo. To unikalna możliwość dzięki powszechnym badaniom przesiewowym noworodków wprowadzonym w Polsce w 2021 r.

Ludzka natura lubi uproszczenia, nieustannie poszukujemy różnych optymalizacji, także w zakresie zdrowia oraz leczenia. Większość optymalizacji miewa dobre i złe strony. W ostatnim czasie słychać, że pojawiają się przypadki pacjentów powracających z terapii doustnej na dokanałową. Czym z pani perspektywy jako praktyka z ogromnym doświadczeniem powinni kierować się pacjenci oraz lekarze przy wyborze terapii? Czy perspektywa skuteczności powinna być pierwszoplanowa, szczególnie w kontekście chorób przewlekłych jak SMA, gdzie leczenie będzie towarzyszyć pacjentowi przez lata?

Z pewnością jednym z najważniejszych zagadnień w środowisku naukowym zajmującym się SMA jest poszukiwanie biomarkerów wspierających decyzje terapeutyczne. Nadal niestety nie dysponujemy takim badaniem, które pozwoliłoby obiektywnie optymalizować terapię. Niektórzy pacjenci zmieniają terapię; decyzje podejmowane są w oparciu o ich osobiste doświadczenia, czasem związane także z preferencją co do określonej drogi i częstości podania leku.

Obecnie pacjenci oceniani są w skalach motorycznych Hammersmith oraz CHOP-INTEND, natomiast coraz częściej mówi się, że skale te nie uchwycają niuansów poprawy jakościowej, która nie jest mierzona w skalach motorycznych. Na co w związku z tym należy zwrócić uwagę w leczeniu daną terapią? Po czym rozpoznać, że obecne leczenie nie przynosi zakładanych efektów? I jednocześnie: o co powinien pytać lekarz, aby otrzymać pełny obraz efektów leczenia pacjenta?

Najważniejsze jest oczywiście to, co wiąże się z funkcją i siłą mięśni, zakresem wykonywanego ruchu, możliwością wykonania określonej czynności. Bardzo ważne dla pacjentów z SMA jest także zmniejszenie męczliwości. Kiedy rozpoczynamy leczenie, zwykle jest to jeden z pierwszych dostrzegalnych dla pacjenta elementów poprawy; chodzi o dłuższe wykonywanie jakiejś czynności czy więcej siły/energii do podejmowania w ciągu dnia kolejnych zadań. Warto pytać o wszystkie te aspekty i wysłuchać, jak obecnie wygląda funkcjonowanie pacjenta, jego codzienne życie – czy coś zmieniło się na lepsze, czy może pojawiły się jakieś trudności. To część rutynowego wywiadu lekarskiego.

Minęło już kilka lat od rejestracji leków w SMA – jakimi danymi RWE dysponujemy? Ilu pacjentów objęły analizy RWE? Co mówią nam te dane na temat wszystkich trzech terapii dostępnych w ramach programu lekowego?

Najwięcej wyników leczenia pochodzących z RWE dotyczy pierwszego zarejestrowanego w terapii SMA leku. Zarówno nasze własne publikacje, jak i niedawna metaanaliza oceniająca skuteczność nusinersenu u prawie 1200 dorosłych oraz nastolatków leczonych w czasie sięgającym 57 miesięcy pokazują, że dzięki leczeniu poprawa narasta w czasie z podaniem kolejnych dawek. RWE mają duże znaczenie, ponieważ pozwalają na ocenę skuteczności terapii w znacznie bardziej zróżnicowanej grupie pacjentów niż brała udział w badaniach klinicznych, a czas obserwacji jest znacznie dłuższy. Czekamy na badania dotyczące kolejnych, później zarejestrowanych leków.

Jaka jest przyszłość leczenia SMA? W ostatnich tygodniach pojawiły się doniesienia o nowościach w SMA – o wyższej dawce nusinersenu w trakcie rejestracji EMA oraz badaniach klinicznych nowej cząsteczki salanersen. Czego pacjenci mogą oczekiwać od terapii w przyszłości?

Znakomite pytanie. Mamy już trzy terapie w polskim programie lekowym i oczywiście z uwagą śledzę nowo publikowane wyniki badań klinicznych. To zarówno badania dotyczące wyższej dawki nusinersenu, jak i kolejnej podawanej dokanałowo nowej cząsteczki, która ma być dawkowana znacznie rzadziej, raz na rok. To także lek doustny w nowej formulacji, kolejne badania dotyczące terapii genowej oraz leków, które mogą bezpośrednio wzmacniać mięsień. W SMA tempo badań nad nowymi terapiami nie spada; mam nadzieję, że w przyszłości korzyść uzyskiwana z leczenia będzie mogła być jeszcze większa.

Musimy też pamiętać, że dla pacjentów z SMA bardzo ważne dla uzyskania optymalnego wyniku leczenia i uniknięcia powikłań choroby jest nadal stosowanie tzw. standardu opieki. To systematyczna rehabilitacja, zapewnienie właściwego stanu odżywienia, dbałość o zdrowie kości, unikanie infekcji dzięki właściwym szczepieniom pacjenta i jego otoczenia, wiele innych działań zależnych od wieku i stanu funkcjonalnego konkretnego człowieka. Takie połączenie nowoczesnej terapii z dobrym dostępem do wielodyscyplinarnej opieki jest teraz głównym zadaniem dla środowiska SMA.

opr. Ewa Podsiadły-Natorska