Prof. dr hab. n. med. Maria Giżewska, kierownik Kliniki Pediatrii, Chorób Rzadkich i Medycyny Metabolicznej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, w rozmowie z Ewą Podsiadły-Natorską
Fenyloketonuria (PKU) jest chorobą rzadką, w Polsce rozpoznaje się ją w ramach badań przesiewowych noworodków. Na czym polega?
Fenyloketonuria jest wrodzoną wadą metabolizmu i najczęstszym zaburzeniem przemiany aminokwasów. Istota choroby polega na całkowitym braku lub znacznym obniżeniu aktywności enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej. U zdrowego człowieka enzym ten odpowiada za przemianę w hepatocytach fenyloalaniny w tyrozynę. U pacjentów z fenyloketonurią proces ten nie zachodzi prawidłowo, dlatego stężenie fenyloalaniny we krwi rośnie.
Źródłem fenyloalaniny są białka pokarmowe, w których stanowi ona ok. 5 proc. ich masy. Wraz z każdym gramem naturalnego białka przyjmujemy ok. 50 mg fenyloalaniny. U osoby chorej, ze względu na brak odpowiedniej aktywności enzymu, fenyloalanina nie jest prawidłowo metabolizowana, gromadzi się we krwi i przedostaje przez barierę krew–mózg do mózgu.
W populacji światowej fenyloketonuria występuje średnio raz na 24 tys. żywych urodzeń. W Polsce częstość wynosi ok. 1 na 8–8,3 tys. urodzeń. Nie ma ogólnopolskiego rejestru, dlatego szacuje się, że w Polsce żyje prawdopodobnie 3–4 tys. pacjentów, z czego pod opieką medyczną pozostaje ok. 2–2,5 tys. osób. Chorobę rozpoznaje się w badaniach przesiewowych noworodków, a leczenie powinno zostać włączone optymalnie do 10. dnia życia.
Na czym polega neurotoksyczność fenyloalaniny? Jakie są konsekwencje zaniechania leczenia lub utrzymywania zbyt wysokich stężeń tego aminokwasu?
Fenyloalanina jest niezwykle silnie działającą toksyną, która uszkadza różne struktury mózgu. Jej działanie jest wielokierunkowe i bardzo złożone. Wysokie stężenie fenyloalaniny we krwi powoduje, że przez barierę krew–mózg przedostaje się jej zbyt dużo. Aminokwas ten wykorzystuje transporter LAT-1, a jego nadmiar ogranicza możliwość przechodzenia przez tę barierę innych aminokwasów, w tym m.in. tyrozyny i tryptofanu, które są prekursorami ważnych neuroprzekaźników – dopaminy i serotoniny. Prowadzi to do obniżenia ich syntezy. Fenyloalanina zaburza również przechodzenie przez barierę krew–mózg aminokwasów niezbędnych do syntezy białek w mózgu, wpływa na tworzenie i metabolizm mieliny, tworzenie połączeń międzyneuronalnych oraz metabolizm energetyczny mózgu. Może także nasilać stres oksydacyjny.
To wielokierunkowe neurotoksyczne działanie fenyloalaniny nie jest jeszcze do końca poznane. Wiemy jednak, że mózg człowieka pozostaje wrażliwy na jej toksyczne działanie przez całe życie. Dlatego pacjent powinien być leczony i monitorowany przez całe życie. Nieleczona fenyloketonuria, szczególnie u osób urodzonych przed wprowadzeniem badań przesiewowych albo u tych, które bardzo wcześnie odstąpiły od diety, może prowadzić do jednych z najcięższych form niepełnosprawności intelektualnej. U pacjentów występują dramatycznie obniżone wartości ilorazu inteligencji, zaburzenia neurologiczne, np. padaczka i zaburzenia chodu, a także ograniczony kontakt werbalny. Mogą pojawiać się nadpobudliwość z napadami agresji i samookaleczaniami, a także silny lęk przed wychodzeniem z domu czy zmianą otoczenia.
U osób rozpoznanych wcześnie, ale źle leczonych lub niewłaściwie kontrolowanych, występuje szerokie spektrum zaburzeń neuropsychologicznych, psychologicznych i psychiatrycznych. Wysokie stężenia fenyloalaniny mogą wpływać na funkcje wykonawcze, planowanie, uwagę, koncentrację, pamięć i uczenie się. Pacjenci mogą mieć problemy z szybkością przetwarzania informacji, koordynacją wzrokowo-ruchową i płynnością słowną. Pojawiają się również zaburzenia nastroju, zwiększone ryzyko depresji i lęku, impulsywność, trudności w relacjach społecznych oraz zaburzenia snu. Wszystko to dramatycznie pogarsza jakość codziennego życia pacjenta i jego rodziny.
W leczeniu PKU pojawiają się nowe metody terapii. Czy mimo to dieta pozostaje podstawą leczenia?
W leczeniu fenyloketonurii chodzi przede wszystkim o obniżenie stężenia fenyloalaniny we krwi i zbliżenie go do wartości fizjologicznych. Główną metodą leczenia pozostaje dieta ubogofenyloalaninowa. W Polsce jest ona obecnie jedyną dostępną opcją terapeutyczną. Pacjent musi znacznie ograniczyć spożycie naturalnego białka. Osoby z klasyczną postacią fenyloketonurii nie mogą jeść mięsa, ryb, nabiału, jajek, mleka ani sera, zwykłego pieczywa i makaronów, ponieważ zawierają białko. Pacjenci muszą uważać na wiele owoców i warzyw, w tym strączkowych, np. soję, a także na czekoladę i słodycze zawierające białko.
Człowiek nie może jednak funkcjonować bez białka. Dlatego pacjenci otrzymują preparaty aminokwasowe całkowicie lub znacznie pozbawione fenyloalaniny. Zawierają one wszystkie niezbędne aminokwasy z wyjątkiem tego, którego organizm chorego nie może prawidłowo metabolizować. Preparaty występują w różnych postaciach: proszków, produktów do rozpuszczania w wodzie, gotowych napojów, żeli czy tabletek. Trzeba je przyjmować co najmniej trzy razy dziennie.
Trzecim filarem leczenia jest żywność niskobiałkowa, która dostarcza energii i innych składników odżywczych, a jednocześnie zawiera niewiele fenyloalaniny. Są to m.in. specjalne chleby, makarony i ciasteczka.
Bardzo ważne jest także wyeliminowanie z diety aspartamu, ponieważ zawiera on fenyloalaninę. Słodzik ten występuje m.in. w napojach, gumach do żucia i niektórych lekach.
Muszę mocno podkreślić, że dieta ubogofenyloalaninowa, wprowadzona przez Horsta Bickela na początku lat 50. XX wieku, była wielkim osiągnięciem medycyny. Wcześniej pacjenci nie byli leczeni. Ta dieta uratowała życie i zdrowie tysiącom ludzi chorych na fenyloketonurię na całym świecie, w tym tysiącom pacjentów w Polsce. Jednocześnie jest to leczenie trudne i wymagające ogromnego reżimu. Preparaty aminokwasowe są coraz smaczniejsze i dostępne w bardziej przyjaznych formach, ale nadal przestrzeganie diety wymaga dużej kontroli, zaangażowania pacjenta i całej jego rodziny.
W Polsce preparaty aminokwasowe są refundowane. Problemem pozostaje jednak żywność niskobiałkowa, która jest droga i nierefundowana. Nie wszystkie rodziny mogą sobie na nią pozwolić. Jeśli dziecko nie ma własnego chleba, sięgnie po zwykłą bułkę od kolegi w klasie, kupi pączka na przerwie w szkolnym sklepiku. Wszystkie te produkty zawierają naturalne białko, a w nim fenyloalaninę – i tym samym traci się kontrolę nad chorobą. To pokazuje, jak trudne jest codzienne życie z tą chorobą.
Na świecie dostępne są trzy metody farmakologicznego leczenia fenyloketonurii, ale żadna nie jest obecnie dostępna w Polsce. Jedną z nich jest sepiapteryna, która zwiększa stężenie BH4 i stabilizuje uszkodzony enzym, wspierając jego funkcję. Od kilku lat prowadzimy w Szczecinie badania kliniczne nad tym lekiem. Wyniki są bardzo obiecujące, u kilku pacjentów mogliśmy całkowicie odstąpić od stosowania diety, inni nadal ją stosują, ale w mniej restrykcyjnym wydaniu. Obecnie trwają rozmowy z Ministerstwem Zdrowia nt. refundacji tego leczenia.
Dlaczego długoterminowe przestrzeganie zaleceń terapeutycznych jest tak trudne?
Fenyloketonuria jest chorobą, z którą człowiek się rodzi i która towarzyszy mu przez całe życie. Nie można o niej zapomnieć ani całkowicie się z niej wyleczyć. Pacjent musi stale kontrolować stężenie fenyloalaniny, a jeżeli jest leczony dietą – przestrzegać bardzo rygorystycznych zaleceń.
Kiedy dziecko jest małe, choroba stanowi ogromny problem dla całej rodziny. Znam matki, które zrezygnowały z pracy, ponieważ obawiały się u chorego dziecka utraty kontroli nad dietą. W okresie dorastania dzieci nie chcą różnić się od kolegów, również sposobem jedzenia, co nastręcza wielu problemów, np. w funkcjonowaniu w grupie rówieśniczej. U dorosłych rygorystyczne leczenie ingeruje w codzienne życie i funkcjonowanie. Niestety, odstąpienie od diety powoduje gwałtowny wzrost stężenia fenyloalaniny, co w konsekwencji może prowadzić do uszkodzenia mózgu.
U których pacjentów prawidłowe stężenia fenyloalaniny mają szczególne znaczenie?
Szczególnie ważne jest utrzymywanie prawidłowych stężeń fenyloalaniny u małych dzieci oraz kobiet z fenyloketonurią, które mogą zajść w ciążę. Wszystkie ciąże u kobiet z PKU powinny być odpowiednio przygotowane metabolicznie – pacjentka musi osiągnąć stężenia bezpieczne dla płodu i utrzymać je przez cały okres ciąży.
U dzieci do 12. roku życia stężenie fenyloalaniny nie powinno przekraczać 360 μmol/l. U osób powyżej 12. roku życia, zgodnie z europejskimi wytycznymi z 2025 r., może ono wynosić do 600 μmol/l. W przypadku kobiet planujących ciążę lub będących w ciąży konieczne jest utrzymywanie stężeń poniżej 360 μmol/l.
Kobieta z fenyloketonurią ma szansę urodzić zdrowe dziecko, ale musi odpowiednio wcześniej przygotować się do ciąży. Wysokie stężenia fenyloalaniny we krwi matki są bardzo niebezpieczne dla płodu. Fenyloalanina działa jako teratogen wielonarządowy, może uszkadzać rozwijający się mózg, serce, wszystkie pozostałe narządy i tkanki, powodować niską urodzeniową masę ciała, prowadzić do poronień. Dzieci z zespołem fenyloketonurii matczynej mogą mieć cechy przypominające fenotypowo płodowy zespół alkoholowy. Dlatego u przyszłych matek tak ważna jest kontrola metaboliczna.
Jak wygląda opieka nad dorosłymi pacjentami z PKU? Czy potrzebne są bardziej wyspecjalizowane ośrodki dla tej grupy?
Mamy w Polsce bardzo dobre ośrodki leczenia fenyloketonurii. Potrzebujemy jednak rozwoju ośrodków dedykowanych dorosłym pacjentom. Poza dwoma ośrodkami wielu dorosłych chorych nadal pozostaje pod opieką pediatrów. Konieczne jest większe zaangażowanie lekarzy zajmujących się medycyną osób dorosłych.
W europejskich standardach diagnostyki i leczenia fenyloketonurii, których pierwsza wersja została opublikowana w 2017, a druga w 2025 r., podkreśla się potrzebę zapewnienia pacjentom odpowiedniej opieki przez całe życie. W Polsce nadal są osoby z nieleczoną fenyloketonurią, które urodziły się przed wprowadzeniem badań przesiewowych. Wielkim problemem pozostaje również zapobieganie zespołowi fenyloketonurii matczynej.
Każdy pacjent z PKU powinien otrzymać terapię dopasowaną do swoich indywidualnych potrzeb, możliwości i stylu życia. Przyszłość leczenia to coraz bardziej elastyczne łączenie dostępnych metod tak, aby skutecznie kontrolować chorobę, a jednocześnie pozwalać pacjentom żyć możliwie pełnie i swobodnie. Bo celem terapii nie jest tylko prawidłowe stężenie fenyloalaniny, ale przede wszystkim dobra jakość życia.
