ASMD (niedobór kwaśnej sfingomielinazy) powoduje spichrzanie sfingomieliny w lizosomach makrofagów komórek układu siateczkowo-śródbłonkowego, hepatocytów, makrofagów płucnych czy neuronów. Częstość występowania choroby szacuje się na ok. 1 na 200 tys. żywych urodzeń – mówi dr hab. n. med. Patryk Lipiński z Kliniki Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie.
Niedobór kwaśnej sfingomielinazy (ASMD − acid sphingomyelinase deficiency) należy do lizosomalnych chorób spichrzeniowych. Jak w przypadku wielu innych chorób rzadkich, trudno się ją rozpoznaje. Z czego te trudności wynikają?
Sfingomielina jest głównym składnikiem błon komórkowych oraz osłonki mielinowej. Niedobór aktywności enzymu lizosomalnego – kwaśniej sfingomielinazy − powoduje spichrzanie sfingomieliny w lizosomach makrofagów komórek układu siateczkowo-śródbłonkowego, hepatocytów, makrofagów płucnych czy neuronów. Częstość występowania choroby szacuje się na ok. 1 na 200 tys. żywych urodzeń.
Heterogenność kliniczna wiąże się z różną aktywnością resztkową sfingomielinazy, a ta z obecnością różnych patogennych wariantów (mutacji) w genie SMPD1. Głęboki deficyt lub brak aktywności resztkowej wiąże się z ciężką i wczesną (niemowlęcą) postacią neuronopatyczną (dawniej choroba Niemanna-Picka typu A). Zachowana aktywność resztkowa sfingomielinazy warunkuje postać przewlekłą trzewną (dawniej choroba Niemanna-Picka typu B) bez zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. W klasyfikacji klinicznej wyróżnia się również fenotyp pośredni – postać przewlekłą nerwowo-trzewną (zwaną także chorobą Niemanna-Picka typu A/B).
Trudności diagnostyczne wynikają przede wszystkim z różnorodnej manifestacji klinicznej choroby.
Jakie najczęstsze objawy mogą się pojawiać w tej chorobie?
Charakterystyczne jest znaczne powiększenie śledziony lub śledziony i wątroby. I to już stanowi pierwszą trudność diagnostyczną, bo lekarz pierwszego kontaktu czy pediatra, do którego trafi pacjent, wyśle go w pierwszej kolejności do gastrologa lub hepatologa dziecięcego. Jeżeli dołączymy do tego odchylenia w podstawowych badaniach laboratoryjnych, zwłaszcza małopłytkowość, pacjent zostanie skierowany w pierwszej kolejności do hematologa dziecięcego.
Kluczowe jest holistyczne podejście do chorego, analiza obrazu klinicznego w kontekście wyników badań dodatkowych i co najważniejsze – myślenie! Znajomość patofiozjologii jest niezbędna w diagnostyce i rozpoznawaniu wrodzonych wad metabolicznych.
Powiększenie wątroby i śledziony wynika z kumulacji sfingomieliny w komórkach układu siateczkowośródbłonkowego. Spichrzanie w hepatocytach przejawia się w postaci podwyższonej (nieznacznie) aktywności aminotransferaz. Nacieczenie szpiku i hipersplenizm prowadzą do małopłytkowości. Kumulacja sfingomieliny w neuronach ośrodkowego układu nerwowego powoduje z kolei objawy neurodegeneracji.
Jak może przebiegać ASMD, bo zapewne przy tak zróżnicowanych objawach i różnych fenotypach także ich występowanie może różnie wyglądać? Na przebieg choroby ma zapewne także wpływ czas, w jakim zostanie ona rozpoznana.
Jeśli mamy do czynienia z postacią niemowlęcą (fenotyp o wczesnym początku, nerwowo-trzewny), wówczas obserwujemy postępujące zajęcie narządów wewnętrznych i neurodegenerację, prowadzące do śmierci zwykle przed ukończeniem przez dziecko 3. r.ż. Pacjenci z przewlekłą trzewną postacią choroby mają zróżnicowany wiek wystąpienia pierwszych objawów – od niemowlęctwa do dorosłości, wolno postępujące objawy związane z zajęciem narządów wewnętrznych. Postać przewlekła trzewna (dawniej choroba Niemanna-Picka typu B) przebiega bez zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. Z kolei postać przewlekła nerwowo -trzewna ASMD, stanowiąca fenotyp pośredni, charakteryzuje się późniejszym wystąpieniem pierwszych objawów niż w postaci niemowlęcej, wolniejszą progresją zajęcia ośrodkowego układu nerwowego oraz dłuższym przeżyciem.
Biorąc pod uwagę taką heterogenność tej choroby, diagnostyka może sprawiać trudności.
Podejrzenie rozpoznania rozpoczyna się od kontaktu z lekarzem. Od jego kompetencji zależy, jak dalej potoczy się diagnostyka. Diagnostyka deficytu kwaśnej sfingomielinazy, analogicznie do pozostałych wrodzonych chorób metabolicznych, opiera się na zasadzie skriningu selektywnego. Metoda ta jest stosowana, gdy istnieje możliwość szybkiego/taniego/ bezpłatnego wykluczenia/potwierdzenia podejrzenia choroby. U każdego pacjenta ze znacznym powiększeniem śledziony lub śledziony i wątroby, zwłaszcza z towarzyszącą małopłytkowością, w pierwszej kolejności należy wykluczyć chorobę Gauchera, z uwagi na jej częste występowanie, a następnie deficyt kwaśnej sfingomielinazy. ASMD trzeba wykluczyć/ potwierdzić u każdego pacjenta z objawami neurodegeneracji (regres psychoruchowy, ataksja, objawy pozapiramidowe), którym towarzyszy powiększenie wątroby i śledziony. ASMD może ponadto sugerować obecność wiśniowej plamki na dnie oka w korelacji z współwystępowaniem powyższych objawów, jednak nie jest to cecha patognomoniczna dla tej choroby.
Podstawą rozpoznania niedoboru sfingomielinazy jest wykazanie deficytu aktywności enzymu w leukocytach krwi obwodowej lub hodowanych fibroblastach skóry właściwej bądź w dostępnej od niedawna metodzie suchej kropli krwi oraz identyfikacja wariantów patogennych w obu allelach genu SMPD1, co jest możliwe do wykonania z suchej kropli krwi.
Wiele chorób rzadkich jest wciąż leczonych głównie objawowo. Czy dotyczy to również niedoboru kwaśnej sfingomielinazy?
Do niedawna istotnie tak było, nie mieliśmy leczenia przyczynowego. Teraz to się zmieniło. W 2022 r. Amerykańska Agencja do spraw Żywności i Leków (FDA) oraz Europejska Agencja Leków (EMA) zatwierdziły do stosowania w leczeniu ASMD olipudazę alfa. Olipudaza alfa stanowi rekombinowaną ludzką kwaśną sfingomielinazę, która jest używana jako enzymatyczna terapia zastępcza (ERT − enzyme replacement therapy) w leczeniu pacjentów z ASMD. Działanie olipudazy alfa polega na hydrolizie gromadzącej się sfingomieliny w makrofagach wątroby, śledzionie lub płucach. Enzym nie przenika jednak bariery krew−mózg, a więc nie ma wpływu na objawy neurologiczne. Badania kliniczne wykazały, że terapia ta jest skuteczna w zmniejszaniu objętości śledziony i wątroby, poprawia zdolność dyfuzyjną płuc oraz profil lipidowy w surowicy krwi, zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. FDA przyznała olipudazie alfa status terapii przełomowej. Co ważne, olipudaza alfa znalazła się, jako jedna z ośmiu substancji rekomendowanych, w naszym wykazie technologii lekowych o wysokim poziomie innowacyjności (TLI), a więc takich, które w uproszczonym trybie mogą starać się o finansowanie z Funduszu Medycznego.
Jest więc szansa, że będzie niebawem dostępna dla polskich pacjentów?
Zakładając optymistyczny scenariusz, myślę, że to kwestia najbliższych miesięcy.
Rozmawiała: Bożena Stasiak