Naukowcy odkrywają coraz więcej właściwości metforminy. Mówi się o jej przeciwnowotworowych właściwościach, o tym, że może korzystnie wpływać na mikrobiotę jelitową, że wykazuje działanie antyagregacyjne, obniża stężenie triglicerydów i cholesterolu. O tym, że stosowana u chorych na cukrzycę typu 2 obniża ryzyko zachorowania na schorzenia sercowo-naczyniowe i schorzenia wątroby. Ponadto metformina może powodować zmniejszenie czynników ryzyka prowadzących do starzenia, np. demencji. Wykazano także, że ma potencjalne działanie przeciwwirusowe, kardioprotekcyjne, naczynioprotekcyjne, immunomodulacyjne i przeciwzapalne ? mówi prof. Grzegorz Dzida z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
Chyba nieczęsto się zdarza, że lek, stosowany od ponad 60 lat, ma się tak dobrze, a nawet coraz lepiej. Przeznaczony do leczenia cukrzycy, dziś zyskuje coraz więcej wskazań. Bo chociaż nadal pozostaje numerem jeden wśród leków hipoglikemizujących w terapii cukrzycy typu 2, wykazuje dużo więcej korzyści. Naukowcy uważają, że to jeszcze nie koniec właściwości tego leku, który najprawdopodobniej kryje w sobie wiele tajemnic. Jednak metformina nie zawsze cieszyła się tak dobrą opinią?
Istotnie, różnie z nią bywało. Kliniczne działanie metforminy zostało udowodnione w latach 60. ubiegłego wieku. Wówczas na rynku farmakologicznym pojawiła się fenformina, buformina i wkrótce potem właśnie metformina. Dwie pierwsze zostały szybko wycofane z powodu objawu niepożądanego, jaki powodowały, a była to kwasica mleczanowa. Ten sam objaw przypisywano metforminie, co niebawem zostało zdementowane. Okazało się bowiem, że przy rozsądnym stosowaniu jest ona całkowicie bezpieczna i nie przyczynia się do pojawienia się kwasicy mleczanowej.
Przez pewien czas stosowano ją jednak bardzo ostrożnie, zapewne tak na wszelki wypadek. Do mniejszego zainteresowania metforminą niewątpliwie przyczyniła się coraz większa popularność insuliny. Jednak insulina nie dla każdego chorego się nadawała, bo trzeba wziąć pod uwagę, że te kilkadziesiąt lat temu, kiedy nie było jednorazowych sprzętów, iniekcje nie zawsze były bezpieczne. No i wreszcie ? kolejne badania nad metforminą pokazywały, że nadal może ona czuć się królową, gdyż absolutnie na to zasługuje.
Skąd to przekonanie, zwłaszcza że pojawia się coraz więcej nowych leków w terapii cukrzycy, że to, co nowe, powinno być lepsze od tego, co stare? Na czym polega fenomen tej, dziś już prawie 70-latki?
Mówiąc najkrócej ? to po prostu jest bardzo dobry lek. Poprawia tolerancję glukozy w cukrzycy typu 2 poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie, w wyniku hamowania glukoneogenezy i glikogenolizy, zwiększanie wrażliwości tkanek na insulinę oraz hamowanie wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego, a także poprzez efekt inkretynowy. Fakt, że dysponujemy nowymi lekami jest bardzo korzystny, ale gdy mamy stary, który działa skutecznie, to też bardzo dobrze. Na dodatek wciąż poznajemy jego nowe właściwości. Molekularny mechanizm działania metforminy poznaliśmy dopiero na początku tego wieku, w 2001 roku. To wtedy ukazała się publikacja wyjaśniająca ten mechanizm i jestem pewien, że jest jesz cze wiele mechanizmów, które są do odkrycia w tym leku.
Czego dotyczyły pierwsze badania nad metforminą, publikowane w latach 60.?
Te badania skupiały się na przede wszystkim na najważniejszym efekcie jej działania ? zmniejszaniu wątrobowej produkcji glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy, zwłaszcza w nocy. U zdrowego człowieka nocą dochodzi do spadku produkcji glukozy w wątrobie, gdyż odżywiany jest tylko mózg, a inne narządy śpią. U chorego na cukrzycę glukoza w wątrobie jest nadal produkowana, a dotyczy to głównie osób otyłych. Glukoza dostaje się do komórek poprzez specjalne transportery, m.in. GLUT4, znajdujące się głównie w mięśniach. U osób zdrowych tych transporterów jest bardzo dużo, otyli mają ich znacznie mniej. Metformina ma takie właściwości, dzięki którym ilość transporterów się zwiększa. W innych narządach znajdują się inne transportery, które także służą do przenoszenia glukozy, a metformina w tym pomaga. Ma też udział w regulacji hormonu inkretynowego ? glukoganopodonego peptydu 1 (GLP-1). Pobudza produkcję GLP-1, przyczynia się do tego, że uwalnia się go więcej, co prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi.
I tym właśnie zagadnieniom poświęcone były pierwsze badania nad metforminą.
Jest nie tylko lekiem powszechnie stosowanym, ale też podstawowym w leczeniu cukrzycy. Od metforminy zaczyna się terapię?
Od niej zaczyna się leczenie cukrzycy typu 2, od monoterapii, ale można ją stosować na każdym etapie choroby. Jednak to zawsze powinien być lek pierwszego wyboru przy rozpoczynaniu leczenia farmakologicznego cukrzycy typu 2. W sytuacji, kiedy monoterapia staje się niewystarczająca, dokładamy drugi lek, najczęściej z grupy agonistów receptora GLP-1 lub flozyny, a gdy i to leczenie nie przynosi oczekiwanych rezultatów, sięgamy po insulinę. Chociaż obecnie pojawiają się coraz mocniejsze dowody na to, że farmakoterapię cukrzycy powinniśmy rozpoczynać od metforminy w skojarzeniu z innymi lekami.
Czy metfrominę można stosować w stanie przedcukrzycowym?
Jak najbardziej, w ten sposób odwlekamy moment pojawienia się cukrzycy typu 2 lub nawet możemy w ogóle zapobiec jej wystąpieniu. Dowiedziono, że podawanie metforminy u osób z insulinoopornością, w stanie przedcukrzycowym, jest bardzo skuteczne, a u młodych dorosłych działa lepiej niż ograniczenia dietetyczne czy aktywność fizyczna, choć oczywiście do tego zawsze nakłaniamy.
W przypadku każdego leku bardzo ważne są odpowiednie dawki. Jakie powinny one być w przypadku metforminy, żeby była jednocześnie i skuteczna, i bezpieczna?
Maksymalny efekt terapeutyczny osiągamy, stosując tzw. dawki pełne, czyli przekraczające 2 g/24 godz. Co nie znaczy, że ten lek nie jest skuteczny przy niższych dawkach. Skuteczność wykazuje już w dawce 500 mg/24 godz., ale dawki większe dają lepszy efekt, przy zachowaniu całkowitego bezpieczeństwa. Za optymalną dawkę uważamy 2550 mg/24 godz., przy czym są pacjenci, u których lepsze efekty daje podanie ok. 3000 mg/24 godz. To jest sprawa bardzo indywidualna, odpowiedź na określoną dawkę zależy także od genów.
Dziś naukowcy odkrywają coraz więcej właściwości metforminy ? i ta lista zdaje się nie mieć końca. Mówi się o jej przeciwnowotworowych właściwościach, o tym, że może korzystnie wpływać na mikrobiotę jelitową, że wykazuje działanie antyagregacyjne, obniża stężenie triglicerydów i cholesterolu. O tym, że stosowana u chorych na cukrzycę typu 2 obniża ryzyko zachorowania na schorzenia sercowo-naczyniowe i schorzenia wątroby, a zwłaszcza na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby, wiedziano od dawna. No i jeszcze to, co chyba najbardziej pobudza wyobraźnię: metformina jako eliksir młodości?
Wiele badań zdaje się to potwierdzać. Przeciwstarzeniowy profil metforminy to nie jest science fiction. W badaniach wykazano bowiem, że z uwagi na zmniejszanie intensywności szlaku metabolicznego z udziałem insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) oraz kinazy mTOR może przyczyniać się do wydłużenia życia. Stąd to jej działanie w tym obszarze. Ponadto metformina może powodować zmniejszenie czynników ryzyka prowadzących do starzenia, np. demencji.
Ostatnio pojawiły się doniesienia, że u chorych na cukrzycę cierpiących z powodu COVID-19 stosowanie metforminy poprawia rokowania.
Istotnie, w badaniach wykazano, że lek przeciwcukrzycowy, jakim jest metformina, oprócz obniżania stężenia glukozy we krwi ma również potencjalne działanie przeciwwirusowe, kardioprotekcyjne, naczynioprotekcyjne, immunomodulacyjne i przeciwzapalne. I dlatego metformina może być wykorzystana w leczeniu COVID-19. Ponadto uważa się ją za bezpieczną, jest dobrze tolerowana i ma minimalne działania niepożądane. Metaanaliza badań wykazała znaczącą redukcję śmiertelności związanej z zakażeniem COVID-19 u chorych leczonych metforminą. Dostępne dane z przeprowadzonych badań klinicznych przemawiają za jej stosowaniem u chorych na cukrzycę, jako skutecznej terapii leczenia COVID-19. Może być zalecana jako lek prewencyjny, chroniący osoby z cukrzycą typu 2 i otyłością. I dlatego może być wykorzystana w leczeniu cukrzycy u chorych na COVID-19.
Jak widać, działań tego leku z grupy biguanidów jest bardzo dużo.
I zapewne niejednym nas jeszcze zaskoczy. Oczywiście w sensie jak najbardziej pozytywnym.
Rozmawiała: Bożena Stasiak