Zastosowanie leków antyfibrotycznych w COVID-19 powinno zależeć od identyfikacji biomarkerów na wczesnym etapie choroby, jeszcze przed koniecznością zastosowania u pacjentów wentylacji, w celu wykrycia pacjentów o złym rokowaniu, u których może dojść do zwłóknienia płuc i ostrego uszkodzenia płuc.
Od kiedy pojawiły się pierwsze doniesienia na temat nowego koronawirusa, rozpoczęły się badania naukowe mające na celu wyjaśnienie jego istoty, sposobu działania, przemieszczania itp. Już pierwsze obserwacje zwróciły uwagę naukowców na podobieństwa głównych czynników ryzyka ciężkiej postaci COVID-19 z czynnikami ryzyka charakterystycznymi dla idiopatycznego zwłóknienia płuc ? IPF (idiophatic pulmonary fibrosis). W obu przypadkach jest to wiek (starszy), płeć męska i choroby współistniejące takie jak nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca i cukrzyca. Te podobieństwa wydawały się o tyle istotne, że u najciężej chorych zakażonych wirusem SARS-CoV-2, dochodziło do włóknienia płuc. Potwierdziły to m. in. badania ekspertów z Hiszpańskiego Towarzystwa Chorób Płuc i Klatki Piersiowej (SEPAR) oraz zespołu medycznego z hiszpańskiego Uniwersytetu Szpitala Wysp Kanaryjskich (HUC). Wystąpienie włóknienia płuc stwierdzano nawet po 6-8 tygodniach od przebycia przez pacjenta zakażenia SARS-Cov-2. Najczęściej dotyczyło to chorych w bardzo ciężkim stanie, którzy byli leczeni na oddziałach intensywnej terapii.
? Wprawdzie większość pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 wychodzi z oddziałów intensywnej terapii bez zmian zwłóknieniowych w płucach, jednak istnieje też całkiem spora grupa tych, u których zjawisko zwłóknienia się pojawia. U wielu osób te niekorzystne zmiany w płucach z pewnością będą trwałe ? powiedział jeden z ekspertów, dr Orlando Acosta. Dodał też, że obecnie kilka zespołów medycznych z różnych ośrodków na świecie prowadzi badania osób zakażonych wirusem SARS-CoV-2 pod kątem występowania u nich wczesnych zmian zwłóknieniowych w płucach.
IPF A NIEWYDOLNOŚĆ PŁUC
Idiopatyczne zwłóknienie płuc jest chorobą rzadką, zachorowalność wynosi 6-8 przypadków na 100 tys. Prawidłowa struktura pęcherzyków płucnych jest zastępowana produkowaną w nadmiarze tkanką łączną. Prowadzi to do niewydolności płuc, a w konsekwencji do zgonu. Do tej pory nie wiadomo, co jest przyczyną schorzenia. Wśród różnych hipotez są też i takie, które mówią o przebytych ciężkich infekcjach wirusowych, które mogą indukować uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych. Nie bez znaczenia jest palenie tytoniu i przebywanie w zanieczyszczonym środowisku.
O tym, jak szybko IPF prowadzi do całkowitej niewydolności płuc, świadczą liczby: zdrowy 60-latek traci rocznie ok. 30-40 ml pojemności życiowej płuc. To naturalny proces fizjologiczny, związany z procesem starzenia. Osoba chora na IPF, jeśli nie jest leczona, traci rocznie ponad 200 ml pojemności życiowej płuc. Osoba z IPF, która jest leczona nowymi lekami, traci rocznie ok. 100 ml pojemności płuc.
IPF jest chorobą postępującą, w której czynność płuc nieuchronnie spada, co prowadzi do niewydolności oddechowej i śmierci. Jedynym skutecznym, jak dotąd, leczeniem, jest przeszczep płuc. Duża część pacjentów z IPF jest leczona jednym z dwóch dostępnych obecnie leków przeciwfibrotycznych ? pirfenidonem lub nintedanibem, które spowalniają tempo progresji choroby, ale jej nie likwidują. Częstość występowania idiopatycznego zwłóknienia płuc rośnie, szacuje się, że dziś choroba dotyka ok. 3 mln osób na świecie, jednak chorych będzie przybywać. Zwłaszcza, jak sugerują autorzy artykułu w ?Lancecie? (?Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotoc therapy?) w związku z pandemią COVID-19, gdyż obciążenie zwłóknieniową chorobą płuc prawdopodobnie znacznie wzrośnie w grupie pacjentów chorych na COVID-19.
NOWE ZASTOSOWANIA TERAPII PRZECIWFIBROTYCZNYCH
Eksperci wypowiadający się na łamach ?The Lancet? sugerują, że terapia przeciwfibrotyczna, gdy jest stosowana we wczesnych stadiach zakażenia SARS-CoV-2, może mieć znaczące korzyści w zmniejszaniu uszkodzeń zwłóknieniowych, spowodowanych działaniem SARS-CoV-2. Lekami przeciwfibrotyczynymi, które takie działanie wykazują, jest właśnie pirfenidon i nintedanib (badanie INPULSIS, INBUILD). Mają one różne mechanizmy działania, jednak obydwa działają na czynniki wzrostu ? grupę cytokin odpowiedzialnych za nadmierną niekontrolowaną produkcję tkanki łącznej. Obydwa leki są na razie dostępne tylko w postaci doustnej, dlatego nie można ich stosować u pacjentów zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie, co wyraźnie ogranicza ich stosowanie u osób z ciężkim COVID-19 na oddziale intensywnej terapii (wziewny preparat pirfenidonu jest w trakcie oceny u pacjentów z COVID-19). Należy też brać pod uwagę ? na co zwracają uwagę eksperci ? że zarówno pirfenidon, jak nintedanib, mogą powodować hepatoksyczność, a zaburzenia czynności wątroby są częste u pacjentów zakażonych SARS-CoV-19.
Do tej pory terapie przeciwfibrotyczne były stosowane wyłącznie w przewlekłych zaburzeniach zwłóknieniowych, głównie w idiopatycznym zwłóknieniu płuc, ale także w postępującej chorobie zwłóknieniowej płuc w zaburzeniach innych niż IPF. Zastosowanie tych terapii w COVID-19 powinno zależeć od identyfikacji biomarkerów na wczesnym etapie choroby, jeszcze przed koniecznością zastosowania u pacjentów wentylacji, w celu wykrycia pacjentów o złym rokowaniu, u których może dojść do zwłóknienia płuc i ostrego uszkodzenia płuc. Przed 2019 r. nintedanib i pirfenidon były badane wyłącznie w IPF, jednak coraz bardziej oczywiste staje się, że takich terapii mogą wymagać też pacjenci z innymi śródmiąższowymi chorobami płuc, o obrazie podobnym do IPF. Stąd zainteresowanie naukowców, by wykorzystać te leki w zakażeniu SARS-CoV-2.
CORAZ WIĘCEJ NOWYCH ZWIĄZKÓW
W ostatnich latach nastąpił ogromny wzrost liczby związków, ocenianych w leczeniu zwłóknienia płuc, z których wiele mogłoby znaleźć zastosowanie także w terapii COVID-19. Potencjalne terapie przeciwfibrotyczne mogą mieć korzystny wpływ na leczenie zakażenia wirusem SARS-CoV-2 poprzez szereg różnych mechanizmów, takich jak zapobieganie wychwytywaniu i replikacji wirusa, hamowanie sygnalizacji wirusowej oraz poprzez korzystny wpływ na układ renina-angiotensyna. Chociaż pozostaje jeszcze wiele do zrobienia, aby te związki można było uznać za bezpieczne, także w kontekście COVID-19, istnieją mocne uzasadnienia biologiczne wskazujące, że terapie antyfibrotyczne mogą mieć potencjał jako terapie dla ciężkich postaci COVID-19.
Wielu pacjentów z COVID-19, u których rozwinie się zespół ostrej niewydolności płuc (ARDS) przeżywa ostrą fazę choroby. Część jednak umiera w wyniku postępującego zwłóknienia płuc. Eksperci postulują, by rozważyć każdą potencjalną interwencję przeciwfibrotyczną już w pierwszym tygodniu wystąpienia ARDS.
Rozpowszechnienie zwłóknienia płuc po COVID-19 może ujawnić się dopiero po pewnym czasie, jednak wczesne analizy wykonane u pacjentów po wypisie ze szpitala pokazują wysoki wskaźnik nieprawidłowości zwłóknieniowych. Eksperci na łamach ?The Lancet? podają jako przykład analizę z badania 108 pacjentów, z których 51 miało zaburzone przepływy gazowe, a 27 zmniejszoną całkowitą pojemność płuc. Znacznie gorsze wyniki zaobserwowano u pacjentów z ciężką postacią COVID-19. Podkreśla się, że warto korzystać z doświadczeń poprzednich epidemii SARS i MERS. Jedno z badań kontrolnych pacjentów z SARS wykazało, że u 62 proc. pacjentów wystąpiło zwłóknienie płuc, po średnim okresie obserwacji 37 dni po wypisie ze szpitala. Eksperci podkreślają, że konieczne są dalsze długoterminowe badania kontrolne w celu ustalenia prawdziwej częstości występowania zwłóknienia po COVID-19.
Biorąc pod uwagę skalę pandemii COVID-19 i liczbę osób wymagających wentylacji inwazyjnej, zwłóknienie płuc może stanowić poważny ogólnoświatowy problem. Eksperci na łamach ?The Lancet? podkreślają, że cała społeczność medyczna zajmująca się śródmiąższowymi chorobami płuc, powinna się zjednoczyć, aby zbadać długoterminowe konsekwencje COVID-19 i opracować strategie rozwiązania tego problemu, oparte na twardych dowodach naukowych.
Bożena Stasiak