Po krytyce artykułu na temat hydkroksycholorochiny i chlorochiny w leczeniu COVID-19, autorzy artykułu uznali, że ?nie mogą gwarantować prawdziwości podstawowych źródeł danych?. Lancet wycofał publikację, a WHO przywróciło badanie kliniczne dotyczące hydroksychlorochiny. Pomimo pierwszych reakcji WHO i części krajów Polska nigdy nie wycofała się ze stosowania chlorochiny w leczeniu ? mówi prof. Krzysztof Tomasiewicz, kierownik Katedry i Kliniki Chorób Zakaźnych UM w Lublinie.
Jakie doświadczenie ma klinika przez Pana prowadzona, jeśli chodzi o leczenie COVID-19?
Leczyliśmy ponad 100 pacjentów objawowych z rozpoznanym zakażeniem SARS-CoV-2. Każdy z naszych pacjentów na wstępie dostawał chlorochinę oraz lopinawir z rytonawirem, jak również profilaktycznie heparynę drobnocząsteczkową. Od razu, gdy pacjent ma rozpoznane zakażenie SARS-CoV-2 i otrzymuje leczenie, jest automatycznie włączany protokół monitorowania. Pacjenci mają codziennie wykonywane badanie elektrokardiograficzne, w związku z możliwością negatywnego wpływu zarówno samej choroby, jak stosowanych leków na rytm pracy serca. Jeśli chodzi o chlorochinę, to już w pierwszym tygodniu jej stosowania, wycofaliśmy się z dużych dawek: dawkę 1 g podajemy tylko na wstępie, a następnie pacjent otrzymuje przez kolejne dni dawkę 500 mg/dobę. Wynika to z wcześniejszych doniesień dotyczących negatywnego wpływu chlorochiny na serce, a przede wszystkim na wydłużanie odstępu QT. Wiemy o tym od wielu lat, od kiedy chlorochina jest stosowana. Każdy lekarz, który ją stosuje w profilaktyce malarii czy RZS, świetnie zdaje sobie sprawę z możliwości pojawienia się działań niepożądanych.
Zaskoczyły Pana wyniki badań publikowanych niedawno w Lancecie, z których wynikało, że zarówno chlorochina jak hydroksychlorochina mogą wręcz zaszkodzić pacjentom z COVID-19? Publikacja ostatecznie została wycofana, jednak zrobiła wiele szkód?
Praca opublikowana w Lancecie była bardzo głośno komentowana. W badaniu wzięto pod uwagę bardzo dużą liczbę pacjentów. Pominięto jednak kilka bardzo istotnych faktów. To badanie pokazało, że ryzyko zgonu jest większe u pacjentów starszych, z chorobami współistniejącymi, w szczególności z zaburzeniami rytmu serca, z chorobą niedokrwienną serca, a także u palaczy. Jest tu bardzo wiele parametrów, nad którymi warto się pochylić. Jeżeli spojrzymy na analizę statystyczną i wykresy, to możemy dostrzec również np. mniejsze ryzyko zgonu u Azjatów, co jest pewnym zaskoczeniem i może na przykład świadczyć o decydującym wpływie czynników cywilizacyjnych chorób serca. Z badania widać bardzo dużą statystyczną znamienność dla statyn i inhibitorów konwertazy jako pozytywnych predykatorów przeżycia pacjentów. Tak więc z tego badania można wyciągnąć bardzo wiele różnych wniosków, natomiast do opinii publicznej przebił się tylko jeden dotyczącej chlorochiny i hydroksychlorochiny. Muszę powiedzieć, że w naszej klinice od początku nie poszliśmy drogą podawania chlorochiny z azytromycyną, choć było to promowane przez bardzo wiele ośrodków i znanych autorytetów. Od początku ograniczyliśmy stosowanie azytromycyny do sytuacji, kiedy podejrzewaliśmy atypowe zapalenie płuc ? czyli rzeczywiste wskazanie do podania tego antybiotyku. Myślę, że dzięki temu uniknęliśmy działań niepożądanych. A jeśli chodzi o samą chlorochinę, to po zmniejszeniu dawki nie obserwowaliśmy u naszych pacjentów żadnych działań niepożądanych.
Jak ocenia Pan skuteczność leczenia z zastosowaniem chlorochiny?
Nasze obserwacje są pozytywne: leczyliśmy sporą grupę pacjentów, a jedynie u niewielkiego odsetka chorych pojawiała się niewydolność oddechowa i musieliśmy u nich zastosować leki, które ?wyłączały? układ immunologiczny. Nie obserwowaliśmy też działań niepożądanych. Zdecydowana większość pacjentów bezproblemowo przebyła okres choroby i leczenia. Sądzę, że każdy powinien wyrobić sobie na własną opinię na temat artykułu w Lancecie. Nie było w nim np. odniesienia do dawki stosowanej chlorochiny, a przecież wiemy, że to bardzo istotne. Ryzyko działań niepożądanych rośnie wraz z dawką, a jeszcze w marcu większość rekomendacji mówiła o podawaniu chlorochiny w dawce 1g, z czego ? jak wspominałem ? my wycofaliśmy się już po tygodniu. Mamy uzasadnione przypuszczenia, że pacjenci, którzy byli objęci badaniem publikowanym w Lancecie, prawdopodobnie dostawali duże dawki chlorochiny, ponieważ w tamtym czasie było to prawie normą. Doskonale wiemy, że to zdecydowanie zbyt duża dawka. Kiedy stosowaliśmy tak duże dawki, faktycznie pojawiały się u naszych pacjentów sporadycznie działania niepożądane w postaci zaburzeń zachowania. Wystąpiły one u dwóch naszych chorych. Po wycofaniu się z podawania leku te działania niepożądane ustąpiły. Przy mniejszych dawkach nie obserwowaliśmy jednak żadnych działań niepożądanych, a mieliśmy pod opieką pacjentów z różnymi chorobami współistniejącymi.
WHO, a za nią niektóre kraje, początkowo po tym artykule zarekomendowało wycofanie się ze stosowania chlorochiny i hydroksychlorochiny. Potem, po uwzględnieniu obiekcji wielu ekspertów dotyczących publikacji w Lancecie, WHO przywróciło badanie kliniczne dotyczące hydroksychlorochiny. Wreszcie autorzy artykułu w Lancecie wycofali swoje badanie. Nie byli w stanie ukończyć niezależnego audytu danych stawiących podstawę analizy. W rezultacie doszli do wniosku, że ?nie mogą już gwarantować prawdziwości podstawowych źródeł danych?. Jak by Pan to skomentował?
Pomimo pierwszych reakcji WHO i części krajów Polska nigdy nie wycofała się ze stosowania chlorochiny w leczeniu. Nie po raz pierwszy okazało się, że do wszystkiego należy zachować dystans i mieć własne zdanie. A zwłaszcza do pojedyncznych artykułów i zbyt gwałtownych reakcji nawet powszechnie szanowanych instytucji. Mając dostęp do materiału źródłowego oraz doświadczenie w analizie i interpretacji danych, nie jest trudne krytyczne spojrzenie na wiele artykułów. Proszę zwrócić uwagę, że w metaanalizie obejmującej dostępne artykuły, do ostatecznej oceny często kwalifikuje się mniej niż połowa. Jeden artykuł nie powinien być podstawą do podejmowania tak radykalnych kroków. Dobrze, że WHO zdecydowała się na korektę swojego stanowiska.
Europejska Agencja Leków na początku kwietnia wydała ostrzeżenie o możliwych działaniach niepożądanych chlorochiny i hydroksychlorochiny. Było to słuszne posunięcie, ponieważ zwróciło uwagę, że pacjenci otrzymujący ten lek powinni być monitorowani, a dawka musi być obniżona. Gdybym w zamian otrzymał bardzo bezpieczny i skuteczny lek, to zmiana rekomendacji byłaby słuszna: to normalne w medycynie, że jeden lek zastępujemy drugim, mającym lepsze działanie. Jednak obecnie takiego leku nie ma. Co by nam pozostało? Obserwacja pacjentów i niepodawanie niczego?
Jest lek antywirusowy: remdesiwir, z którym są wiązane duże nadzieje.
Nie mamy żadnego doświadczenia z podawaniem tego leku. Wiemy, że badania kliniczne pokazały jego całkowitą nieskuteczność u pacjentów z bardzo zaawansowanym COVID-19. Wnioski są takie, że należy ten lek podawać na bardzo wczesnym etapie zakażenia SARS-CoV-2. Możliwe, że za miesiąc będziemy mieć inne dane dotyczące remdesiviru, podobnie może być z pozostałymi lekami. Sytuacja jest bardzo dynamiczna, ale na horyzoncie nie widać innych leków przeciwwirusowych. Przypominam, że były pomysły, aby stosować leki przeciwgrypowe, co od samego początku wydawało się nam niedorzecznością. Były też sugestie stosowania leków przeciwpasożytniczych, co również okazało się nieskuteczne. Wydaje się, że w tej chwili nie ma żadnej alternatywy jeśli chodzi o leczenie, może z wyjątkiem podawania osocza ozdrowieńców, czyli immunoterapii.
A leki przeciw wirusowi HIV, które również są stosowane?
To bardzo podobna sytuacja. Stosujemy leki podawane w zakażeniu HIV, czyli lopinawir z rytonawirem. Miesiąc temu ukazała się jednak publikacja chińska mówiąca o całkowitej nieskuteczności tej terapii i też były głosy, że trzeba natychmiast zaniechać jej stosowania. My stosujemy ją razem z chlorochiną. Nie wiem, który z tych leków działa, jednak gdybyśmy poszli szlakiem zaniechania, to odpadłyby nam w zasadzie wszystkie terapie.
Powtórzę raz jeszcze: decyzje o gruntownych zmianach w rekomendacjach, podejmowane na podstawie jednego artykułu, zwłaszcza opierającego się na wątpliwych danych, są zawsze przedwczesne.
Potrzebne są dalsze obserwacje i badania kliniczne?
Takie badania się toczą, poczekajmy na ich wyniki, pokażą rzeczywistą skalę problemu. Natomiast czy podawać placebo pacjentom z COVID-19? Jeśli mamy przekonanie, że żadne leki nie działają, to tak. W przypadku chlorochiny mówimy jednak o preparacie, który w warunkach in vitro pokazuje aktywność wobec wirusa, zostało to wielokrotnie udowodnione. Oczywiście, wyniki in vitro to nie to samo co praktyka kliniczna, jednak od czegoś musimy zacząć. Każdy lek przechodzi przez badania in vitro. W przypadku niekórych leków, zarówno inhibitorów proteazy jak chlorochiny, mamy ewidentne dowody na działanie in vitro, opublikowane w bardzo dobrych czasopismach. Myślę, że trzeba zachować pewien umiar w interpretacji wyników badań.
Chciałbym, aby moja wypowiedź była apelem o monitorowanie pacjenta, ponieważ nie wiemy, jak te leki mogą działać zwłaszcza u pacjentów z licznymi chorobami współistniejącymi. Nie wiemy również, na co jeszcze może działać wirus SARS-CoV-2, a wiadomo, że może on atakować nie tylko układ oddechowy.