Leki immunologiczne są stosowane dość często w onkologii, wykorzystuje się w tym celu mechanizm wspólny dla wielu nowotworów, który polega na pewnego rodzaju ?oszukiwaniu? układu immunologicznego. Nowotwór tworzy swoje przeciwciała, poprzez co jak gdyby ?zamyka oczy? limfocytom pacjenta, które nie dostrzegają, że w organizmie krążą komórki obce antygenowo, czyli ? mówiąc krótko ? wróg, i go nie atakują ? mówi prof. dr hab. n. med. Paweł Blecharz, kierownik Kliniki Ginekologii Onkologicznej Narodowego Instytutu Onkologii w Krakowie.
W Polsce co roku ponad 6 tys. kobiet zachowuje na raka endometrium (trzonu macicy). Dane pokazują, że rośnie u nas nie tylko zachorowalność, ale też śmiertelność z powodu tego nowotworu. Dlaczego tak się dzieje?
Jeśli chodzi o zachorowalność, to w Polsce ona rośnie podobnie jak w innych krajach rozwiniętych. Czynnikami ryzyka jest otyłość, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca: to choroby, z którymi świat boryka się w coraz większym stopniu, dlatego zachorowalność na raka endometrium będzie rosła (oczywiście, mówimy o głównym podtypie tego nowotworu).
Nieco bardziej skomplikowana jest sytuacja związana z umieralnością. W ostatnich latach w Polsce wyraźnie wzrosła śmiertelność z powodu raka endometrium. Jak na razie nie jesteśmy w stanie znaleźć jednoznacznej odpowiedzi, dlaczego tak się dzieje. Najprostszym wyjaśnieniem jest to, że pacjentki są leczone nieoptymalnie. Trudno jednak powiedzieć, czy jest to problem w całym kraju. Rak endometrium jest nowotworem stosunkowo dobrze rokującym. W ciągu ostatnich lat zmieniły się jednak wskazania dotyczące m.in. leczenia uzupełniającego, które ma zmniejszać ryzyko nawrotu, a co za tym idzie, także zgonu. Jak na razie jednak nie potrafimy jednoznacznie wyjaśnić przyczyny rosnącej śmiertelności w Polsce z powodu raka trzonu macicy.
Czy są jakieś inne objawy, oprócz krwawień po menopauzie, które powinny kobietę zaniepokoić?
Objawy raka endometrium są dość charakterystyczne i pojawiają się we wczesnym etapie choroby, dlatego diagnoza zwykle jest stawiana w pierwszym lub drugim stopniu zaawansowania nowotworu. Objawami są krwawienia z dróg rodnych pojawiające się po zakończeniu miesiączkowania. Większość kobiet w takiej sytuacji zgłasza się do lekarza. Zwykle operacja chirurgiczna lub leczenie skojarzone, najczęściej z radioterapią, pozwala opanować chorobę. Dlatego rokowanie w 60-70% przypadków jest dobre.
U niektórych kobiet jednak choroba od razu jest rozpoznawana w stadium zaawansowania lub powraca, mimo leczenia. W takim przypadku rokowanie jest gorsze. Niestety, w chorobie zaawansowanej nie mamy skutecznych metod, które mogłyby wyleczyć pacjentkę.
Przyczyną znacznego zaawansowania choroby jest agresywność podtypu nowotworu, czy zbyt późne zgłoszenie się do lekarza?
Jest kilka różnych sytuacji. W przypadku niektórych pacjentek nie występują niepokojące krwawienia albo choroba zaczęła się rozwijać jeszcze przed okresem menopauzy, kiedy nieregularne krwawienia są traktowane jako naturalne. Zdarzają się jednak też agresywne postaci choroby, które bardzo szybko postępują, nawet mimo wdrożonego leczenia. Niestety, bywa, że kobiety lekceważą objawy i długo zwlekają z ich diagnostyką oraz leczeniem.
Czy wykonywanie USG przepochwowego, jako badania skriningowego, pomogłyby we wcześniejszym wykrywaniu choroby?
Myślę, że wdrożenie takiego badania nie przełożyłoby się na wyniki leczenia. Po pierwsze, musielibyśmy mieć zdyscyplinowaną zdrowotnie populację, która wykonywałaby badania skriningowe, a tak nie jest, co widać po zbyt niskiej zgłaszalności do badań cytologicznych i mammograficznych. Po drugie, rak trzonu macicy zwykle jest wykrywany we wczesnych stadiach i dobrze rokuje. Nie mamy wyników badań, które pokazywałyby, że tego typu profilaktyka u wszystkich kobiet mogłaby spowodować wydłużenie życia i zmniejszenie umieralności.
Jaką rolę mogłaby odegrać immunoterapia w raku endometrium? Kiedy należałoby ją zastosować?
Leki immunologiczne są stosowane dość często w onkologii, wykorzystuje się w tym celu mechanizm wspólny dla wielu nowotworów, który polega na pewnego rodzaju ?oszukiwaniu? układu immunologicznego. Nowotwór tworzy swoje przeciwciała, poprzez co jak gdyby ?zamyka oczy? limfocytom pacjenta, które nie dostrzegają, że w organizmie krążą komórki obce antygenowo, czyli ? mówiąc krótko ? wróg, i go nie atakują. Ta zdolność nowotworów do ?oszukiwania? układu odpornościowego była podłożem wynalezienia metody leczenia, która działa w przeciwnym kierunku, to znaczy ?odślepia? limfocyty, pozwala im dostrzec komórki nowotworowe i zauważyć, że trzeba je zneutralizować, zwalczyć i zabić.
Zastosowanie immunoterapii w onkologii jest coraz powszechniejsze, dotyczy zwykle zaawansowanych postaci choroby, czyli sytuacji, gdy pierwotne leczenie chirurgiczne nie wchodzi w grę, albo nie przyniosło efektu i doszło do nawrotu choroby. Ten mechanizm ?zaślepiania? komórek układu odpornościowego nie ma takiego samego znaczenia w każdym nowotworze. Mówmy o tzw. nowotworach ?gorących?, w przypadku których jest bardzo duża obecność limfocytów, a tym samym duża rola upośledzenia układu odpornościowego w rozwoju choroby. Mamy również takie nowotwory, w których ta rola jest znacznie mniejsza. Immunoterapia ? obecnie przede wszystkim inhibitory punktów kontrolnych ? ma zastosowanie w nowotworach, w których mechanizm odpornościowy jest szczególnie ważny. Ok. 20 proc. pacjentek w zaawansowanym stadium raka endometrium ma chorobę podatną na procesy immunologiczne.
Po to, żeby skutecznie stosować leki z zakresu immunoterapii ? które są kosztowne ? musimy zidentyfikować grupę chorych podatnych na takie leczenie dzięki aktywacji układu immunologicznego. Obecnie mamy takie możliwości: polegają one na wykonywaniu badań genetycznych oraz immunohistochemicznych w celu zidentyfikowania pacjentek, które mogą odnieść dużą korzyść z zastosowania leków immunologicznych.
Jeden z leków immunologicznych: dostarlimab otrzymał niedawno pozytywną opinię Agencji Oceny Technologii Medycznych w leczeniu zaawansowanego raka endometrium. Jaki jest mechanizm jego działania i którym pacjentkom mógłby pomóc?
Dostarlimab jest już lekiem zarejestrowanym w Europie od kwietnia ubiegłego roku, nie jest jednak jeszcze w Polsce refundowany. Jest on skuteczny u chorych ze szczególnymi cechami klinicznymi raka endometrium. Można go stosować u pacjentek z nawrotowym lub pierwotnie zaawansowanym rakiem endometrium, które miały wcześniej zastosowane standardowe leczenie, po którym doszło do progresji lub nawrotu choroby. Warunkiem zastosowania leku jest obecność u pacjentek uszkodzeń tzw. genów naprawy niedopasowań (dMMR), czyli tzw. niestabilność mikrosatelitarna (MSI).
W Polsce badania w kierunku niestabilności satelitarnej można przeprowadzić w każdym ośrodku leczenia?
Tak; w tym przypadku nie musimy wykonywać badań molekularnych, jak to jest w przypadku zaawansowanego leczenia raka jajnika, gdzie badania molekularne, genetyczne są podstawą włączenia niektórych nowych leków, takich jak inhibitory PARP. W przypadku raka endometrium ten mechanizm molekularny można badać za pomocą tańszych metod immunohistochemicznych: każda pracownia patomorfologii może takie badanie wykonać.
Co ważne, tego typu badanie można wykonywać nie tylko na ?świeżym? materiale pobranym od pacjentki, ale także na materiale ?archiwalnym?, tkankowym, uzyskanym wcześniej od pacjentki. Badanie jest stosunkowo niedrogie. Daje odpowiedź, czy u pacjentki warto takie leczenie rozważać, ponieważ nie każdy nowotwór endometrium będzie odpowiadał na dostarlimab.
Jakiej skuteczności leczenia można się spodziewać?
Warto podkreślić trzy bardzo ważne cechy tego leku: jest on bardzo dobrze tolerowany, powoduje niewielką liczbę poważnych objawów niepożądanych, dlatego bardzo rzadko przerywa się leczenie z ich powodu. To wyróżnia dostarlimab spośród innych leków immunologicznych. Drugą jego cechą jest wysoki odsetek odpowiedzi na leczenie choroby nowotworowej, a pod tym terminem rozumiemy to, że choroba pod wpływem stosowania leku znika lub wyraźnie się zmniejsza. W przypadku leczenia dostarlimabem odpowiedź na leczenie wynosi ok. 50%. To bardzo dużo.
Trzecią ważną cechą tego leku jest fakt, że odpowiedź na leczenie utrzymuje się bardzo długo. W przeciwieństwie do chemioterapii, dostarlimab można przyjmować bardzo długo, nawet latami, w celu utrzymania odpowiedzi na leczenie i ?zamrożenie? choroby. Pozwala utrzymać chorobę pod kontrolą układu immunologicznego.
Czy miał Pan pacjentki, które byłyby kandydatkami do leczenia dostarlimabem?
I tak, i nie. Na pewno takie pacjentki w naszej populacji są, ponieważ jednak dostarlimab jak na razie jest nierefundowany, to staram się nie robić pacjentkom nadziei nawet w postaci wykonywania badań w tym kierunku. Jeżeli pacjentka poszukuje terapii alternatywnej, to pokazuję taką możliwość z zastrzeżeniem, że na razie nie jest możliwe uzyskanie refundacji tego leku.
Obecnie tworzymy rekomendacje leczenia raka endometrium, których integralną częścią będzie wczesna diagnostyka molekularna immunohistochemiczna. Pomijając immunoterapię, która jest częścią szerszego problemu, chcemy, aby jak najdokładniejszy obraz choroby był widoczny już na samym początku leczenia. Będziemy starali się, aby badania były wykonywane już w momencie operacji lub pobrania materiału histopatologicznego, aby można było zaplanować dalsze leczenie i wskazać jego kierunki. Dzięki temu będzie można zidentyfikować pacjentki bardzo dobrze rokujące, choć jeszcze kilka lat temu mogliśmy uważać, że rokują one źle, i niepotrzebnie napromieniać. I w drugą stronę: będziemy mogli zidentyfikować pacjentki, które niedawno uznalibyśmy za dobrze rokujące, a z punku widzenia nowej, bardzo precyzyjnej klasyfikacji molekularnej, wymagają agresywnego leczenia uzupełniającego, gdyż rokowanie jest złe. W ramach tej diagnostyki będziemy też wykonywać badania niestabilności mikrosatelitarnej. To część prognozy, jak rozwinie się rak endometrium. A w dalszym etapie na podstawie tego badania będziemy wiedzieć, jakie leki mogłyby pomóc. Powinno to przełożyć się na spadek umieralności z powodu raka endometrium.
Tak więc zmierzamy do tego, aby od samego początku oceniać nie tylko niestabilność mikrosatelitarną, ale także inne prognostyczne molekularne cechy raka endometrium.
Zalecenia diagnostyki i leczenia opracowuje obecnie Polskie Towarzystwo Ginekologii Onkologicznej?
Droga do upowszechnienia nowejmetody leczenia w Polsce nie jest krótka. Jeżeli wyniki badań nowego leku, przedstawione na światowym kongresie lub zamieszczone w renomowanym piśmie medycznym, są bardzo dobre i nie budzą wątpliwości, to w Polsce jego refundacja pojawia się po dwóch, trzech latach. Jako Polskie Towarzystwo Ginekologii Onkologicznej tworzymy zalecenia, aby pacjentki były jak najszybciej kwalifikowane do odpowiednich metod leczenia nie tylko na podstawie typowych czynników prognostycznych, czyli mikroskopowych, określających agresywność choroby, ale także na podstawie badań molekularnych i immunohistochemicznych, które pokażą inny, do tej pory ?ukryty?, obraz tej choroby. Tworząc rekomendacje dotyczące diagnostyki i leczenia, staramy się pomóc zarówno środowisku medycznemu, jak Ministerstwu Zdrowia i NFZ w podejmowaniu decyzji.
Pełna diagnostyka na wczesnym etapie i możliwość zastosowania nowoczesnego leczenia jest szansą na zmniejszenie tej nadmiarowej śmiertelności w Polsce z powodu raka endometrium?
Mamy nadzieję, że tak. Możemy zmniejszyć śmiertelność, bardziej agresywnie lecząc chorobę już na samym jej początku, jak również skutecznie lecząc jej nawrót. Dziś jest to już możliwe.
Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz