Cukrzyca jest schorzeniem cywilizacyjnym o charakterze przewlekłym, od wielu lat rozpatrywanym w kategoriach epidemii. Nadrzędnym celem leczenia jest wydłużenie życia i poprawa jego jakości, co oznacza zmniejszenie ryzyka występowania i progresji powikłań cukrzycy, przede wszystkim sercowo-naczyniowych i nerkowych. Zarówno analogi GLP-1, jak i inhibitory SGLT-2, to dwie klasy leków budzące największe nadzieje diabetologów ? mówi prof. dr hab. n. med. Janusz Gumprecht z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego.
Diabetologia to chyba jedna z tych dziedzin medycyny, w której ostatnio tak dużo się dzieje. Przykładem może być pojawienie się nowych leków z grupy analogów GLP-1. Czy możemy mówić o kolejnych przełomach?
Zarówno wymienione przez Panią analogi GLP-1, jak i inhibitory SGLT-2, to dwie klasy leków budzące największe nadzieje diabetologów. Cukrzyca jest schorzeniem cywilizacyjnym o charakterze przewlekłym, od wielu lat rozpatrywanym w kategoriach epidemii, co wynika zarówno z narastającej zapadalności, jak też współistniejących powikłań naczyniowych, istotnie ograniczających jakość życia chorych i wpływających na skrócenie oczekiwanej krzywej przeżycia. Dlatego też, pomimo dostępności wielu grup leków doustnych, a także insulinoterapii, wciąż poszukuje się nowych leków przeciwcukrzycowych, jak najbardziej zbliżonych działaniem do ideału, obserwowanego w warunkach fizjologii.
Dlatego odpowiedź na pytanie, czy mamy w tym przypadku do czynienia z przełomem ? w kontekście poszukiwań optymalnej terapii cukrzycy typu 2 ? może być tylko twierdząca. Okazało się bowiem, że wymieniona klasa leków działa nie tylko w zakresie normalizacji glikemii, poprzez poprawę upośledzonego w cukrzycy efektu inkretynowego, który odgrywa kluczową rolę w regulacji metabolizmu glukozy u osób zdrowych, będąc odpowiedzialnym za około 50-70% odpowiedzi insulinowej na posiłek, ale oferuje dodatkowo niewątpliwie unikatowe korzyści w zakresie protekcji sercowo-naczyniowej, wykraczające poza wpływ na kontrolę glikemii.
Powyższe właściwości, potwierdzone w wynikach szeregu badań randomizowanych z predefiniowanymi sercowo-naczyniowymi punktami końcowymi, stały się podstawą dynamicznych zmian w obowiązujących zaleceniach dotyczących postępowania u chorych na cukrzycę. Teraz nie skupiamy się wyłącznie na celu glikemicznym, który oczywiście nadal jest bardzo istotny, ale jednocześnie mamy na uwadze korzyści i postępowanie protekcyjne w zakresie układu sercowo-naczyniowo-nerkowego.
Nadrzędnym celem leczenia cukrzycy jest więc wydłużenie życia i poprawa jego jakości, co oznacza zmniejszenie ryzyka występowania i progresji powikłań cukrzycy, przede wszystkim sercowo-naczyniowych i nerkowych.
Działaniem plejotropowym wykazują się obie grupy leków ? i flozyny, i analogi GLP-1. Czym się one różnią?
Różnice dotyczą zarówno drogi podania, która dla analogów GLP-1 (z wyjątkiem cząsteczki semaglutydu, dostępnej także w formie doustnej) ma postać wstrzyknięć podskórnych, jak i dominującego mechanizmu działania, który w przypadku analogów GLP-1 ma charakter metaboliczno-receptorowy. Istotne jest jednak to, że niezależnie od wspomnianych różnic, leki z obu tych klas, poza skutecznością i bezpieczeństwem w zakresie działania przeciw hiperglikemicznego, prezentują wartość dodaną ? zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowo-nerkowego. Dlatego u chorych na cukrzycę typu 2 z chorobą sercowo-naczyniową na tle miażdżycy, przewlekłą niewydolnością serca, przewlekłą chorobą nerek oraz bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym związanym z obecnością licznych czynników ryzyka należy rekomendować ich stosowanie. Ostateczny wybór klasy leków powinien być podyktowany preferencjami pacjenta.
Ostatnie lata przyniosły sporo nowości w klasie analogów GLP-1. Czym one się charakteryzują, dlaczego tak chętnie zalecają je diabetolodzy?
Dane z licznych badań klinicznych jednoznacznie potwierdzają, że agoniści receptora GLP-1 oferują, podobnie jak flozyny, unikatowe korzyści dla chorych na cukrzycę. Wpływają one na homeostazę glukozy poprzez kilka niezależnych mechanizmów, obejmujących trzustkę, wątrobę, żołądek, tkanki obwodowe i OUN. Fizjologiczne działanie GLP-1, poza nasileniem glukozozależnej stymulacji wydzielania endogennej insuliny oraz zwiększonej ekspresji genu insuliny, polega także na hamowaniu wydzielania glukagonu, hamowaniu opróżniania żołądkowego, zmniejszaniu apetytu w połączeniu ze zmniejszeniem podaży kalorycznej i obniżeniem masy ciała, a także na poprawie insulinowrażliwości obwodowej.
Porównując agonistów receptora GLP-1 z klasą SGLT-2 należy wskazać, że te pierwsze w większym stopniu obniżają stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz masę ciała.
Korzystny wpływ na masę ciała jest bardzo istotny, ponieważ ponad 60% chorych na cukrzycę typu 2 prezentuje co najmniej nadwagę. Powoduje to również insulinooporność, a w konsekwencji także wysokie ryzyko zmian miażdżycowych. Tworzy to pewną strukturę zamkniętego koła, która przekłada się na skrócenie życia tej szczególnej populacji chorych. Jeśli jesteśmy w stanie zmniejszyć u pacjentów nadwagę i otyłość, to poprzez poprawę insulinowrażliwości korzystnie oddziałujemy również na szereg innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. To bardzo ważne, ponieważ celem leczenia nie jest tylko obniżanie glikemii, ale wielokierunkowe leczenie cukrzycy typu 2, w tym także współistniejących zaburzeń lipidowych praz podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego.
Niewątpliwie nowością było pojawienie się doustnej formy semaglutydu?
Tak, leku w takiej postaci z pewnością oczekiwało wielu pacjentów, dla których podanie iniekcyjne (taką formę mają stosowane dotychczas preparaty z grupy agonistów receptora GLP-1) jest formą podaży leku mało komfortową. Podobne zjawisko obserwujemy w odniesieniu do insulinoterapii w cukrzycy typu 2. Po raz pierwszy agonista GLP-1, dzięki formie konfekcjonowania SNACK, która z jednej strony zapobiega proteolitycznej degradacji w żołądku, a z drugiej ułatwia wchłanianie, jest dostępny w formie doustnej. Do 2019 r., kiedy to FDA, a wkrótce potem EMA zatwierdziły doustną formę semaglutydu do stosowania w terapii cukrzycy typu 2, nie dysponowaliśmy w naszym armamentarium doustną cząsteczką agonisty receptora GPL-1, więc można to uznać za kolejny przełom w leczeniu cukrzycy. Lek jest dostępny w dawce 3, 7 i 14 mg.
Wróćmy na moment do badań klinicznych semaglutydu. To była cała seria badań PIONEER, a każde z nich dotyczyło różnych schematów terapeutycznych. To świadczy, że ta cząsteczka została gruntownie przebadana?
Tak, semaglutyd oceniano w kolejnych badaniach programu PIONEER, porównując jego skuteczność i bezpieczeństwo w różnych schematach terapeutycznych, obejmujących zarówno monoterapię, porównanie do SGLT-2i, DPP4i, standardowej formy wstrzykiwalnej agonisty GLP-1 czy też jako terapię dodaną do insuliny. Na przykład w badaniu PIONEER 2 wykazano, że cząsteczka ta w większym stopniu obniżała stężenie HbA1c i masę ciała niż będąca komparatorem flozyna. To, że może być opcją terapeutyczną u chorych z umiarkowanie nasiloną przewlekłą chorobą nerek, potwierdziło badanie PIONEER 5. PIONEER 6, będące badaniem z predefiniowan mi sercowo-naczyniowymi punktami końcowymi (CVOT? cardiovascular outcome trial) wykazało natomiast, że semaglutyd w formie doustnej redukuje istotnie śmiertelność całkowitą i sercowo-naczyniową.
Czy prawdą jest, że semaglutyd najsilniej z analogów GLP-1 redukuje masę ciała, także w większym stopniu niż inne leki?
Wszyscy agoniści GLP-1, podobnie jak flozyny, wpływają na redukcję masy ciała, ale faktycznie dotychczasowe badania wskazują, że w przypadku semaglutydu to działanie jest najsilniej wyrażone. Pragnę podkreślić, że z tego właśnie powodu zarówno liraglutyd, jak i ostatnio semaglutyd zostały zarejestrowane w leczeniu otyłości. W tym ostatnim przypadku, po pozytywnej ocenie przez FDA, oczekujemy na decyzję EMA dopuszczającą semaglutyd do leczenia otyłości na rynku europejskim. Oczywiście w przypadku leczenia otyłości rozmawiamy o innych, wyższych dawkach wymienionych cząsteczek.
U jakich grup pacjentów byłoby wskazane stosowanie analogów GLP-1?
Z punktu widzenia obowiązujących zaleceń rekomendacje do stosowania analogów GLP-1 już przedstawiłem. Warto jednak dodać, że z uwagi na prezentowane właściwości w zakresie zmniejszania ryzyka sercowo-naczyniowego jest to aktualnie preferowana terapia w przypadku konieczności intensyfikacji leczenia cukrzycy typu 2. Jeśli chodzi o wskazania refundacyjne, to są one takie same jak w przypadku flozyn, z różnicą dotyczącą wskaźnika masy ciała (BMI), który musi wynosić dla ich spełnienia 35 i więcej. Wskazuje to na grupę osób z otyłością, która najwięcej na takich lekach skorzysta, również – i przede wszystkim ? w zakresie protekcji sercowo-naczyniowej, szczególnie na tle miażdżycy. Mamy jednocześnie nadzieję, że w niedalekiej przyszłości zostanie rozszerzona grupa chorych na cukrzycę typu 2, którzy, spełniając wymogi refundacyjne, będą mogli być w ten sposób leczeni.
Ponadto, wzorem terapii nadciśnienia tętniczego, zaczynamy rekomendować rozpoczynanie leczenia cukrzycy typu 2 od razu od terapii dwulekowej, dodając do metforminy kolejny lek z grupy inkretyn lub SGLT-2i. Taka terapia zapewnia lepsze wyrównanie glikemii i jednocześnie chroni przed powikłaniami sercowo-naczyniowymi.
Czy również w stanach przedcukrzycowych można prowadzić takie leczenie?
Jeśli chodzi o stan przedcukrzycowy, to trwają badania na ten temat. Na razie nie mamy wystarczających danych, a zatem i stosownej rejestracji dla żadnej z cząsteczek agonistów GLP-1 czy też flozyn.
Nadrzędnym celem leczenia cukrzycy, na co Pan już zwracał uwagę, jest dziś leczenie wielokierunkowe, ale chyba nie tylko?
Ponieważ cukrzyca jest chorobą progresywną, istotne jest stosowanie takich leków, które, akceptowane przez pacjenta, zapewniałyby długoterminową skuteczność terapii, bezpieczeństwo, a jednocześnie protekcję sercowo-naczyniowo-nerkową, a tym samym lepszą jakość życia.
Rozmawiała: Bożena Stasiak