Wrodzona łamliwość kości to przedziwna choroba. Może ujawniać się w różnych okresach życia, niekoniecznie tylko w dzieciństwie, a w dodatku może manifestować się rozmaitymi postaciami klinicznymi, choć oczywiście tym najbardziej charakterystycznym, jawnym i spektakularnym objawem są złamania wskutek małej siły urazu. A te również mogą mieć zróżnicowaną charakterystykę i przebieg ? mówi prof. Jerzy Konstantynowicz, kierownik Kliniki Pediatrii, Reumatologii, Immunologii i Chorób Metabolicznych Kości Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.
Mówiąc o wrodzonej łamliwości kości, często używa Pan określenia ?to choroba rzadka, ale wcale nie taka rzadka?. Zatem jak to jest z tą chorobą?
Schorzenie to należy, owszem, do chorób rzadkich, gdyż w świetle dostępnych danych występuje z częstością 1 na 10-20 tysięcy przypadków, a więc z powodu takiej matematycznej definicji kwalifikuje się do grupy genetycznie uwarunkowanych chorób rzadkich. Ale, z drugiej strony, literatura i praktyka kliniczna wskazują, że wiele przypadków, zwłaszcza łagodniejszych postaci łamliwości, pozostaje nie zdiagnozowanych. Zatem skłonny jestem założyć, iż może to prawdopodobnie nie być choroba aż tak ultrarzadka, jak zwykliśmy ją postrzegać podręcznikowo.
Czy to oznacza, że tę chorobę tak trudno rozpoznać?
Wrodzona łamliwość kości, osteogenesis imperfecta, to w ogóle przedziwna choroba. Może ujawniać się w różnych okresach życia, niekoniecznie tylko w dzieciństwie, a w dodatku może manifestować się rozmaitymi postaciami klinicznymi, choć oczywiście tym najbardziej charakterystycznym, jawnym i spektakularnym objawem są złamania wskutek małej siły urazu. A te również mogą mieć zróżnicowaną charakterystykę i przebieg. Jeśli do złamania dojdzie po raz pierwszy u kilkuletniego dziecka, np. podczas nadmiernej aktywności fizycznej lub sportowej, to raczej trudno w tym momencie podejrzewać od razu wrodzoną łamliwość kości. Tak więc istotnie, rozpoznanie może czasem nastręczać trudności. Dopiero epizody powtarzających się złamań niskoenergetycznych, występujące seryjnie u jednego dziecka, mogą skłaniać do takiego podejrzenia.
To choroba przedziwna także i z tego powodu, że jest nieprzewidywalna. W innych rzadkich schorzeniach metabolicznych, dziedzicznych i/lub uwarunkowanych genetycznie, możemy przewidzieć sekwencję fizjopatologiczną i w pewnym sensie ustalić rokowanie, możemy też określić, jakie będą kolejne etapy i ewolucja objawów. Tu natomiast, w przypadku osteogenesis imperfecta, jest to bardzo trudne. Nie da się jednoznacznie przewidzieć, co się może wydarzyć, czyli jak wiele złamań i o jakim stopniu ciężkości wystąpi u osoby obarczonej mutacją. Zresztą, w moim głębokim przekonaniu, wrodzona łamliwość kości to raczej spektrum chorobowe niż po prostu jednostka chorobowa. Kiedyś wyróżnialiśmy 4 klasyczne typy choroby, oparte na kryteriach klinicznych i historycznie ustalone przez Davida Sillence?a. A dzisiaj, kiedy za sprawą dynamicznego rozwoju genetyki i dzięki badaniom molekularnym możemy świetnie zdefiniować mutację, wyróżniamy już ponad 16 typów osteogenesis imperfecta. Jednak dodam tu pewną, być może kontrowersyjną refleksję, że te nowe klasyfikacje i tak niewiele wnoszą do terapii i szerzej rozumianej opieki nad pacjentem z tą chorobą. To dość specyficzne schorzenie, w którym genotyp nie zawsze przekłada się na ciężkość i liczbę złamań.
Cóż to dokładnie jest ta wrodzona łamliwość kości?
To choroba genetyczna, w zasadzie monogenowa, którą można określić jako łamliwość szkieletową, zatem wywołana mutacjami w pewnych genach. Można ją dziedziczyć w sposób autosomalny dominujący, kiedy rodzice przekazują jedną wadliwą, ale dominującą kopię genu, podczas gdy druga jest prawidłowa, albo w sposób recesywny, kiedy każde z rodziców jest nosicielem mutacji, wtedy obydwie odziedziczone kopie genu są nieprawidłowe.
Za zdecydowaną większość przypadków odpowiada mutacja powodująca wrodzoną łamliwość kości w sposób autosomalnie dominujący. Tu uszkodzeniu ulegają geny COL1A1 i COL1A1, odpowiedzialne za strukturę kolagenów stanowiących niemineralną podstawę macierzy kości. Ten rodzaj uszkodzenia prowadzi do nieprawidłowej budowy wewnętrznej i jakościowych zmian w mikroarchitekturze kolagenu, albo też ? w sensie dosłownym ? do zmniejszenia jego ilości w organizmie. Manifestacja kliniczna zazwyczaj nie jest tak poważna jak w przypadku uszkodzeń spowodowanych mutacjami w innych genach, co ma miejsce we wrodzonej łamliwości kości dziedziczonej recesywnie. Wówczas objawy są dużo poważniejsze, a choroba przebiega o wiele ciężej.
Czy objawy tej rzadkiej, nie-rzadkiej choroby to tylko złamania?
Nie tylko. Istnieje oczywiście szereg ewidentnych albo dyskretnych objawów pozaszkieletowych i ogólnoustrojowych. Trzeba jednak podkreślić, że istotą choroby i głównym wyzwaniem klinicznym jest łamliwość szkieletowa. Przy czym to nie są zwykłe złamania, do których dochodzi podczas mechanicznych urazów o dużej energii działania. W osteogenesis imperfecta może do nich dojść, i to dość często, samoistnie, wskutek niewielkiej siły urazu lub banalnego upadku, a nawet podczas snu. Złamania mogą pojawiać się bardzo często, losowo i bywają rzeczywiście dokuczliwe, zaburzając normalne życie, rozwój i funkcjonowanie społeczne. Jeden z naszych pacjentów ? swoisty rekordzista ? doznał 36 udokumentowanych złamań!
Ponadto o wrodzonej łamliwości kości może świadczyć pewien znamienny fenotyp i cechy fizyczne, rozpoznawane stopniowo w okresie rozwojowym, np. niski wzrost i drobna budowa ciała, deformacje kończyn, obniżone napięcie mięśniowe, znamienne niebieskoszare zabarwienie twardówki oka, ale również nieprawidłowości w budowie zębów, a nawet tak, wydawałoby się, niecharakterystyczne, odległe objawy, jak podatność na tworzenie się sińców na skórze czy też postępujący z wiekiem niedosłuch. Dorosłe osoby z wrodzoną łamliwością kości doświadczają też problemów pulmonologicznych i kardiologicznych, co bywa rzadko uświadamiane. Naprawdę, zdarza się, że łagodne formy kliniczne osteogenesis imperfecta są diagnozowane po zakończeniu rozwoju.
Objawy różnią się między sobą w zależności od mutacji, mimo że korelacja między genotypem a symptomatologią bywa zagadkowa. I tak np. w łagodnej postaci najczęstszą oznaką jest niebieskoszare zabarwienie białkówek, z czasem mogą pojawić się wady uzębienia, zmiany w strukturze zębiny i w konsekwencji problemy stomatologiczne, czy też postępujące złamania, współistniejące z wczesną osteoporozą, tj. nieadekwatnie niską masą kostną. W najcięższej ze znanych postaci klinicznych, letalnej, złamania mogą pojawiać się już w okresie prenatalnym, prowadząc do śmierci wewnątrzmacicznej. A jeśli dziecko urodzi się żywe, to zazwyczaj z licznymi deformacjami szkieletowymi.
Prewencja, jak w większości chorób genetycznych, zapewne również w przypadku wrodzonej łamliwości kości nie istnieje?
To jest pytanie o wielkim znaczeniu. Jak bowiem wiadomo, w praktyce nie jesteśmy jeszcze w stanie ingerować w genotyp i nie umiemy zmodyfikować tej determinanty. Co najwyżej u osób obciążonych mutacją moglibyśmy zalecać unikanie urazów i upadków, skutkujących złamaniami. Ale to właściwie niemożliwe, bo przecież dzieci wykazują naturalną tendencję do ruchliwości i aktywności, jak więc trzymać dziecko pod kloszem i chronić przed poznawaniem świata? Poza tym, jak już wspomniałem, wiele urazów ma miejsce nieoczekiwanie i spontanicznie w stanie spoczynku. A na dodatek bywa, że do części takich epizodów dochodzi niespodziewanie podczas rehabilitacji lub stymulacji rozwoju, zabiegów zalecanych, a nawet niezbędnych w tej chorobie. I mamy swego rodzaju błędne koło.
Jak dziś leczy się wrodzoną łamliwość kości? Złamania kojarzymy z zaopatrywaniem ortopedycznym, ale nie wszystko da się przecież włożyć w gips.
Tak, a jednak ta metoda pozostaje nadal niezbędna w doraźnym zaopatrywaniu złamań, a w dodatku techniki ortopedyczne, patenty i standardy ewoluowały w ostatnich dekadach i stały się bardzo nowoczesne i nowatorskie. Poza tym we wrodzonej łamliwości kości konieczne są czasem planowe osteotomie i korekty, żeby utrzymać sprawność i funkcjonalność ruchową. To domena specjalistów, więc opieka ortopedyczna jest i pozostaje integralnym ogniwem opieki nad takimi chorymi.
Przede wszystkim należy powiedzieć, chociaż zabrzmi to pesymistycznie, że tej choroby nie da się wyleczyć. Celem terapii w pediatrii metabolicznej stało się, od ponad 30 lat, leczenie farmakologiczne z wykorzystaniem mechanizmu bisfosfonianów dożylnych, podawanych cyklicznie aż do zakończenia wzrostu szkieletu. To antyresorpcyjne leczenie stanowi wprawdzie opcję off-label, czyli poza charakterystyką produktu leczniczego, ale okazało się skuteczne w zapobieganiu nowym złamaniom, stając się dzięki temu głównym nurtem farmakoterapii.
Bisfosfoniany w osteogenesis imperfecta u dzieci i młodzieży to metoda i bezpieczna, i niekwestionowana etycznie. Nadal jednak ta terapia jest stosowana rutynowo, o ile mi wiadomo, tylko w trzech ośrodkach pediatrycznych w Polsce: w klinice, którą kieruję w Uniwersytecie Medycznym w UDSK w Białymstoku, a także w łódzkim Uniwersytecie Medycznym oraz CZMP w Łodzi. W strategii postępowania z pacjentami równolegle zaleca się terapię ruchową, ćwiczenia ukierunkowane na wzmocnienie mięśni szkieletowych, optymalizację diety i zaopatrzenie w witaminę D. Leczenie chorego na wrodzoną łamliwość kości wymaga pewnej pasji, powinno być prowadzone w specjalistycznych ośrodkach i bazować na idei multidyscyplinarności, z udziałem specjalistów z kilku dyscyplin.
Ostatnio sporo jest doniesień o innowacyjnych terapiach w chorobach rzadkich. Czy to dotyczy również wrodzonej łamliwości kości?
Owszem, były i zapewne są prowadzone badania, m.in. z zastosowaniem komórek macierzystych, hormonu wzrostu czy przeciwciał monoklonalnych, stosowanych już powszechnie w terapii osteoporozy, czyli denosumabu, pojawiła się alternatywa zastosowania przeciwciał antysklerostynowych. I ciągle w toku są niszowe, mądrze zaprojektowane badania kliniczne, dające pewne nowe perspektywy i nadzieje. Ale jest za wcześnie, żeby określić, na ile mogłyby one okazać się skuteczne. Osoby z wrodzoną łamliwością kości ? a znam ich sporo ? są sprawne intelektualnie, kształcą się, są aktywne, radzą sobie życiowo, doskonale potrafią wpisywać się w życie społeczne i są fantastycznymi ludźmi. Chciałoby się powiedzieć: zasługują na więcej. Na obecnym etapie wiedzy i praktyki, wykorzystując dostępne metody i środki, a także wsparcie i akceptację społeczną, możemy z pewnością sprawić, że chorzy funkcjonują w większym komforcie niż jeszcze kilkanaście lat temu. Tymczasem, wykorzystując dostępne metody i środki, możemy spowodować, że chorzy będą funkcjonować w większym komforcie niż jeszcze kilkanaście lat temu.
Rozmawiała: Bożena Stasiak