Lek. Anna Lebek-Ordon, dr hab. n. med. Joanna Żywiec: Niestabilność rytmu serca w cukrzycy

Lek. Anna Lebek-Ordon¹, dr hab. n. med. Joanna Żywiec²

¹ NZOZ Animed, Tarnowskie Góry

² Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Streszczenie

Cukrzyca (DM ? diabetes mellitus) jest chorobą, która powoduje przedwczesną śmiertelność, głównie z powodów sercowo-naczyniowych. Jedną z wczesnych, choć niespecyficznych, manifestacji zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego są zaburzenia akcji serca. Predyspozycja do niestabilności rytmu serca w cukrzycy jest uwarunkowana licznymi czynnikami, m.in. zmianami w kardiomiocytach spowodowanymi per se chorobą, niewyrównaniem metabolicznym (hiperglikemią, hipoglikemią), późnymi powikłaniami cukrzycy (neuropatią autonomiczną), współistniejącymi chorobami i zaburzeniami elektrolitowymi. Wczesna rozpoznawalność wyżej wymienionych stanów, ich profilaktyka i optymalne leczenie mogą prowadzić do zmniejszenia ryzyka śmiertelności chorych z cukrzycą.

Niestabilność rytmu serca w cukrzycy

Cukrzyca według WHO jest pierwszą niezakaźną pandemią XXI wieku. W Polsce choruje na nią około 3 mln osób, a u 5 mln Polaków rozpoznaje się stan przedcukrzycowy. Ponad 80% chorych cierpi na cukrzycę typu 2 (DMT2). Z uwagi na subkliniczny przebieg tego typu cukrzycy i stanów przedcukrzycowych szacuje się, że duża część osób pozostaje nadal niezdiagnozowana. Liczba chorych na cukrzycę stale rośnie ze względu na epidemię nadwagi i otyłości. Chorują osoby coraz młodsze. W ostatnim okresie do zwiększenia liczby chorych przyczyniła się epidemia COVID-19 oraz związane z tą chorobą leczenie, zwłaszcza konieczność stosowania steroidoterapii, która ujawnia bądź nasila istniejące zaburzenia węglowodanowe.

Wieloletni wywiad cukrzycy, szczególnie tej nieleczonej optymalnie i źle wyrównanej, wiąże się z ryzykiem występowania wielu powikłań, które stanowią jedną z najczęstszych przyczyn niepełnosprawności oraz przedwczesnych zgonów w tej grupie osób. Przewlekłe powikłania cukrzycy to uszkodzenia naczyń mające charakter mikroangiopatii, powodującej dysfunkcję narządu wzroku, nerek itp. (retinopatia, nefropatia, neuropatia cukrzycowa) oraz makroangiopatii, które skutkują powikłaniami narządowymi uogólnionej, przedwczesnej miażdżycy (występowaniem stopy cukrzycowej, udaru mózgu, chorób serca itp.).

Obserwacje kliniczne i dane epidemiologiczne wskazują jednoznacznie, że cukrzyca pogarsza jakość życia chorych, zwiększa współchorobowość i powoduje przedwczesną śmiertelność, głównie z powodów sercowo-naczyniowych. Współwystępowanie DM, choroby wieńcowej i przewlekłej niewydolności serca skraca szacowaną długość życia o około 8 lat. DMT2 dwukrotnie zwiększa ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

To zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe ma w cukrzycy wiele uwarunkowań. A manifestacja kliniczna bywa późna, niecharakterystyczna i skąpoobjawowa.

Pacjenci z DM mają często nieprawidłowy rytm serca ? zbyt szybki lub zbyt wolny. Najczęściej obserwuje się przyśpieszoną akcję serca. Jednak wśród chorych z DMT2 bradyarytmie i konieczność wszczepienia kardiostymulatora są częstsze niż w populacji ogólnej.

Prawidłowy rytm serca to rytm zatokowy, podczas którego węzeł zatokowo-przedsionkowy działa jak naturalny rozrusznik z częstością 60-100 pobudzeń na minutę w czasie spoczynku. Nieprawidłowa akcja serca może mieć charakter tachykardii ? bradykardii, nadkomorowych zaburzeń rytmu (dodatkowe pobudzenia nadkomorowe, częstoskurcze nadkomorowe, migotanie i trzepotanie przedsionków) oraz komorowych zaburzeń rytmu, które mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie życia. Arytmie serca mogą być wywoływane przez przemijające czynniki zewnętrzne (emocje lub używki), czynniki wewnętrzne (zaburzenia elektrolitowe, zakażenia) lub mieć podłoże organiczne. W cukrzycy organiczną przyczyną arytmii mogą być uszkodzenie układu autonomicznego, choroba niedokrwienna serca, kardiomiopatia. Zaburzenia rytmu serca i zaburzenia przewodzenia towarzyszą zarówno ostrym, jak i przewlekłym powikłaniom DM.

U osób chorujących na cukrzycę występują zmiany funkcji mięśnia sercowego określane jako kardiomiopatia cukrzycowa. Są one wynikiem zwiększonej sztywności ściany mięśnia sercowego wynikającej z nagromadzenia końcowych produktów glikacji w płynie pozakomórkowym. Ponadto dochodzi do nadmiernej aktywacji układu RAA, zaburzeń czynności śródbłonka i zaburzeń perfuzji w mikrokrążeniu, a w konsekwencji do niedotlenienia i włóknienia serca. Kardiomiopatia cukrzycowa charakteryzuje się zaburzeniami czynności rozkurczowej przy prawidłowej frakcji wyrzutowej, która obniża się w okresie późniejszym. Następuje zmniejszenie gęstości zakończeń współczulnych nerwów w mięśniu sercowym, które rozpoczyna się w koniuszku serca i postępuje ku jego podstawie.

W przebiegu DM dochodzi do wydłużenia okresu repolaryzacji komór, które ujawnia się w badaniu elektrokadiograficznym jako wydłużenie odcinka QT, co świadczy o gotowości proarytmicznej i wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca, częstoskurczu komorowego i migotania komór. Wydłużenie odcinka QT nie cofa się mimo intensywnego leczenia cukrzycy, wskazując na fakt, że wyrównanie choroby jest niewystarczające w celu normalizacji zaburzeń elektrofizjologicznych w mięśniu sercowym.

Wyżej wymienionym zmianom morfologicznym towarzyszą zmiany na poziomie komórkowym i molekularnym. Cukrzyca zmienia ekspresję oraz funkcję licznych kanałów i transporterów jonowych w mięśniu sercowym, które wpływają na generowanie impulsów, przewodzenie i kurczliwość miocytów. Zmianie ulega m.in. działanie kanałów sodowych, kanałów potasowych oraz wewnątrzkomórkowy transport jonów wapnia.

Sercową izoformą kanału sodowego jest białko Nav1.5 kodowane przez gen SCN5A. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że osobniki chore na cukrzycę wykazywały redukcję gęstości prądu sodowego w błonie komórkowej i zmniejszoną ilość kanałów Nav1.5. Zwiększona GlcNacylacja prowadziła do nieprawidłowej agregacji Nav1.5 w cytoplazmie i upośledzonego ich transportu dobłonowego. Kanały Nav1.5 otwierają się w trakcie depolaryzacji, następnie szybko stają się nieaktywne. Niektóre z kanałów mogą się ponownie otworzyć, tworząc stały lub późny prąd sodowy, który wpływa na repolaryzację. Jeśli wpływ prądu późnego się zwiększa, to czas trwania potencjału czynnościowego wydłuża się, zwiększając ryzyko arytmii. Ta obserwacja potwierdziła się w badaniach myszy, zarówno z cukrzycą typu 1, jak i typu 2, z wydłużonym odcinkiem QT. Te, którym podawano inhibitor późnego prądu sodowego GS967, były bardziej odporne na indukcję migotania przedsionków.

Typ L prądu wapniowego to prąd depolaryzujący aktywny w czasie repolaryzacji potencjału czynnościowego i jest odpowiedzialny za jego fazę plateau. U chorych z cukrzycą w kardiomiocytach stwierdza się obniżone wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia w fazie skurczowej i nadmiernie podwyższone w rozkurczu. Upośledzony jest również transport wapnia do siateczki endoplazmatycznej wskutek zmniejszonej ekspresji siateczkowej ATP-azy i jej powinowactwa do wapnia. Na zmniejszone uwalnianie wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej wpływa także zmniejszenie liczby receptorów rianodynowych, która normalizuje się pod wpływem suplementacji insuliny. W efekcie w cukrzycy zarówno czas skurczu, jak i rozkurczu mięśnia sercowego ulegają wydłużeniu.

Badania pacjentów z wieloletnią cukrzycą typu 2 wykazały zmniejszone ilości mRNA kodującego kanały potasowe hERG i Kir. Blokada kanałów potasowych hERG prowadzi do wydłużenia czasu trwania potencjału czynnościowego, a w efekcie do wydłużenia odcinka QT i zwiększonego ryzyka arytmii.

Predyspozycja do niestabilności rytmu serca w cukrzycy nie jest uwarunkowana jedynie zmianami w kardiomiocytach spowodowanymi per se chorobą. Znane są liczne dodatkowe czynniki ryzyka. Są nimi np. hiperglikemia, hipoglikemia, neuropatia autonomiczna, współistniejące choroby i zaburzenia elektrolitowe.

W przebiegu hiperglikemii mamy do czynienia z cukromoczem, odwodnieniem i hipokaliemią, która jest czynnikiem spustowym zaburzeń rytmu serca. W przebiegu ciężkiej hipokaliemii dochodzi do migotania komór i nagłego zgonu.

Epizody hipoglikemii powodują z kolei silną aktywację układu współczulnego skutkującą tachykardią lub tachyarytmią i mogą wywołać ostre niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zwiększoną śmiertelność u chorych z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, co zaobserwowano w licznych badaniach, m.in. ACCORD i Veterans Affairs Diabetes Trial.

Ocenia się, że neuropatia cukrzycowa może dotyczyć nawet 90% pacjentów z wieloletnią cukrzycą i skala tego problemu jest niedoszacowana. Neuropatia autonomiczna może być organiczną przyczyną zaburzeń rytmu i tachykardii w cukrzycy. Objawy neuropatii autonomicznej mogą pojawić się już w stanie przedcukrzycowym. Chorych, u których występują kliniczne objawy neuropatii autonomicznej, cechuje wysoka śmiertelność. W badaniach Ewing i wsp. wynosiła ona 27,5% po 2,5 roku i 53% po 5 latach obserwacji. Częstość występowania neuropatii autonomicznej wzrasta z wiekiem i jest związana z czasem trwania cukrzycy. Ringel i wsp. stwierdzili w populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 (DMT1) nieprawidłowe wyniki testów w kierunku neuropatii aż u 29% badanych.

Powody uszkodzenia nerwów w cukrzycy są liczne. Czynnikiem ryzyka neuropatii autonomicznej jest obecność polimorfizmu AKR1B1 genu reduktazy aldozowej. Nadmiar glukozy przekształcany jest przez reduktazę aldozową w sorbitol, a następnie we fruktozę. Gromadzenie tych związków w neuronach prowadzi do ich apoptozy. U podłoża patogenetycznego rozwoju i progeresji neuropatii leży również aktywacja szlaku procesów zapalnych. Wpływ mają także patologiczne zmiany w tętnicach nerwów obwodowych oraz niedobór witaminy D i witaminy B12. Cukrzycowa neuropatia autonomiczna zwykle wyprzedza rozwój innych przewlekłych powikłań cukrzycy. Uszkodzenie układu autonomicznego, szczególnie u osób z DMT2, początkowo dotyczy głównie układu przywspółczulnego, w tym nerwu błędnego. Nerw błędny odpowiada za 75% aktywności przywspółczulnej całego organizmu, także w mięśniu sercowym.

Przewaga układu współczulnego wywołuje tachykardię i zmniejszenie rezerwy sercowej. Większe stężenie katecholamin prowadzi do zmian biochemicznych w komórkach mięśnia sercowego, m.in. zaburzeń czynności mitochondriów, tworzenia wolnych rodników, zmienionego metabolizmu kwasów tłuszczowych, zmniejszenia aktywności sarkoplazmatycznej pompy wapniowej i receptorów rianodynowych. Jony wapniowe są wolniej usuwane z cytozolu i dochodzi do przedłużenia fazy depolaryzacji.

Neuropatia autonomiczna poza wpływem na rytm serca odpowiada również za upośledzoną reakcję rozkurczową naczyń wieńcowych w odpowiedzi na wysiłek i stres. Postępujące uszkodzenie układu współczulnego prowadzi do nietolerancji wysiłku fizycznego, nieprawidłowego ciśnienia tętniczego i hipotensji ortostatycznej. Przewlekła aktywacja układu współczulnego powoduje przebudowę miocytów i zaburzenia ich funkcji, co prowadzi do niewydolności serca. Zaburzenia przewodzenia impulsów skutkują brakiem lub upośledzeniem odczuwania bólu niedokrwiennego serca i zaburzeniem reakcji na niedokrwienie. Ryzyko niemego niedokrwienia u chorych z neuropatią autonomiczną jest zwiększone pięcio-, sześciokrotnie. W przebiegu neuropatii autonomicznej z powodu przewagi układu współczulnego dochodzi do zniesienia dobowego rytmu ciśnienia tętniczego i braku nocnego spadku ciśnienia, co prowadzi do przerostu lewej komory serca. W pozycji leżącej występuje nadciśnienie, natomiast po pionizacji dochodzi do hipotonii ortostatycznej z powodu niewydolności mechanizmów zwiększających opór obwodowy i powrót krwi do serca. Może występować poposiłkowy spadek ciśnienia tętniczego spowodowany rozszerzeniem łożyska naczyń trzewnych. U chorych z neuropatią autonomiczną zwiększa się również szybkość fali tętna. Stwierdzono także większą częstość występowania obturacyjnego bezdechu sennego. W jednym z badań u młodych szczupłych osób z DMT1 wynosiła ona aż 67%.

Czy znając powyższe predyspozycje do występowania potencjalnie zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca u chorych z cukrzycą, jesteśmy w stanie podjąć adekwatne kroki zapobiegawcze i terapeutyczne?

Profilaktyka zaburzeń rytmu (zagrażających życiu) u chorego z cukrzycą powinna być wielokierunkowa. W świetle aktualnie dostępnej wiedzy proponowane działania obejmują: badania przesiewowe w kierunku neuropatii autonomicznej i jej profilaktyka, optymalizację terapii hipoglikemizującej, profilaktykę i wczesne ujawnianie zaburzeń elektrolitowych, diagnostykę w kierunku współistniejących chorób organicznych serca i naczyń, wczesne adekwatne leczenie zaburzeń akcji serca. Każde z powyższych można wdrożyć już w ramach podstawowej opieki nad pacjentem z cukrzycą, a realizować we współpracy ze specjalistami, w tym kardiologami.

Badania w kierunku neuropatii autonomicznej należy wykonać po raz pierwszy po 5 latach trwania DMT1, a u chorych na DMT2 już w momencie rozpoznania choroby. Standardem diagnostycznym neuropatii autonomicznej jest zestaw nieinwazyjnych testów określanych jako bateria Ewinga. Testy te oceniają odruchowe mechanizmy regulacyjne układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, w które włączone są zarówno układ przywspółczulny, jak i współczulny układu autonomicznego. Należą do nich: ocena zmienności rytmu serca podczas próby Valsalvy, testu powolnego głębokiego oddychania i aktywnej pionizacji oraz ocena zmienności ciśnienia tętniczego podczas pionizacji i w trakcie testu ściskania mięśni przedramienia. Żaden z wymienionych testów nie ma wystarczającej czułości i swoistości, aby rozpoznać neuropatię autonomiczną; co najmniej dwa z wymienionych mechanizmów muszą być nieprawidłowe. O czynności układu autonomicznego można również wnioskować na podstawie oceny zmienności rytmu serca podczas 24-godzinnego monitorowania elektrokardiograficznego.

Bardzo ważne w profilaktyce zaburzeń rytmu serca są działania optymalizujące leczenie cukrzycy. Tutaj pozytywną rolę odgrywa nie tylko farmakoterapia, ale także działania niefarmakologiczne. Udowodniono, że nawet umiarkowana redukcja masy ciała jest związana z poprawą zmienności rytmu serca i zmniejszeniem aktywności układu współczulnego. Regularna aktywność fizyczna również korzystnie wpływa na zmienność akcji serca.

Badania DCCT i EDIC wykazały, że wczesna i intensywna kontrola glikemii zapobiega rozwojowi i spowalnia wystąpienie neuropatii autonomicznej. Podczas długoterminowej (22 lata) obserwacji chorych z DMT1, u których corocznie wykonywano elektrokardiogram, stwierdzono, że grupa leczona intensywnie uzyskująca średni wynik HbA_1c 7,4% miała niższą spoczynkową akcję serca o 1,76 uderzenia na minutę w porównaniu z grupą leczoną konwencjonalnie (średnie HbA_1c 9,1%). Zwiększenie spoczynkowej częstości akcji serca korelowało ze wzrostem wskaźnika masy ciała (BMI), wzrostem skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, stężeniem w surowicy cholesterolu całkowitego, trójglicerydów i HbA_1c, a także paleniem papierosów. Grupa pacjentów z mikroalbuminurią charakteryzowała się większą częstością akcji serca w porównaniu z chorymi bez albuminurii, a pacjenci stosujący beta-adrenolityki wykazywali wolniejszą akcję serca.

Uzyskanie dobrego wyrównania glikemii ułatwiają nowoczesne leki przeciwcukrzycowe, charakteryzujące się również bezpieczeństwem terapii ze względu na brak ryzyka hipoglikemii. W badaniu EMPAREG OUTCOME udowodniono, że inhibitory SGLT-2 (flozyny) mają działanie kardioprotekcyjne, obniżając ciśnienie tętnicze, spoczynkową akcję serca oraz zmniejszając obciążenie wstępne i następcze serca przez działanie moczopędne i redukcję wolemii. Powodują one także zmniejszenie sztywności tętnic i przyczyniają się do spadku masy ciała. Grupa tych leków ma dodatkowo działanie nefroprotekcyjne. Zapobiega progresji albuminurii i spadkowi eGFR, zwiększa produkcję peptydu natriuretycznego i erytropoetyny, wpływa na fibroblasty i hamuje włóknienie nerek itp. Zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego inhibitory SGLT-2 mogą być stosowane do zapobiegania i leczenia niewydolności serca. Działanie kardioprotekcyjne wykazują również analogi GLP-1, wpływając na zwiększenie stężenia HDL, obniżenie stężenia trójglicerydów, obniżenie ciśnienia tętniczego, działając naczyniorozszerzająco, przeciwzapalnie i modulując działanie śródbłonka naczyń. Analogi GLP-1 zmniejszają częstość rytmu serca, zwiększają wrażliwość mięśnia sercowego na insulinę, zwiększają objętość wyrzutową i pojemność minutową serca.

Chorzy z cukrzycą, szczególnie długoletnią i powikłaną wielochorobowo, stosują liczne leki. Część z nich powoduje ryzyko wystąpienia zaburzeń elektrolitowych, w tym hipokaliemii, hipomagnezemii, hipokalcemii, predysponujących do wystąpienia groźnych dla życia zaburzeń rytmu serca. Czasami pierwszym objawem sugerującym występowanie dyselektrolitemii jest tachykardia. Dlatego wskazane jest, aby u chorych stosujących leki potencjalnie wpływające na gospodarkę elektrolitową (diuretyki!) wykonywać regularne badania kontrolne, szczególnie przy zmianie schematu leczenia.

U chorych z wieloletnią cukrzycą i/lub prezentujących objawy sugerujące chorobę sercowo-naczyniową należy wykonywać badania specjalistyczne w ww. kierunku.

Równocześnie z powyższymi działaniami trzeba stosować leczenie objawowe tachykardii. Tutaj podstawową grupą leków pozostają beta-adrenolityki.

Podsumowując: cukrzyca predysponuje do występowania niestabilności rytmu serca, która może być pierwszym symptomem zagrożenia sercowo-naczyniowego. Wymaga to od lekarza prowadzącego czujności diagnostycznej oraz optymalizacji terapii niefarmakologicznej i farmakologicznej wspartej przez kardiologiczne leczenie specjalistyczne.

Praca naukowa

?Świat Lekarza? nr 8/2021 (95), str. 50-51

Piśmiennictwo

1. Pawlak-Sobczak K, Drygas W, Kwaśniewska M, et al. The level of knowledge of diabetic prevention in Poland ? is there a phenomenon of pluralistic ignorance? Int J Occupational Med and Environ Health 2021. doi:10.13075/ijomeh.1896.01746
2. Franco OH, Steyerberg EW, Hu FB, et al. Associations of diabetes mellitus with total life expectancy and life expectancy with and without cardiovascular disease. Arch Intern Med 2007;167:1145-51
3. Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of Diabetes in Congestive Heart Failure: The Framingham Study. Am J Cardiol 1974;34(1),29-34
4. Ziegler D, Zentai CP, Perz S, et al. Prediction of Mortality Using Measures of Cardiac Autonomic Dysfunction in theDiabetic and Nondiabetic Population: The MONICA/KORA Augsburg CohortStudy. Diabetes Care 2008;31(3):556-61
5. Rautio E, Gadler F, Gudbjörnsdottir S, et al. Patients with Type 2 Diabetes Have an Increased Demand forPacemaker Treatment: A Comparison with Age- and Sex-Matched Control Subjects from the General Population. Diabetes Care 2020;43(11):2853-8
6. Gallego M, Zayas-Arrabal J, Alquiza A, et al. Electrical Features of the Diabetic Myocardium. Arrhythmic and Cardiovascular Safety Considerations in Diabetes. Front Pharmacol 2021;12:687256
7. Stables CL, Musa H, Mitra A, et al. Reduced Na+ Current Density Underlies Impaired Propagation in the Diabetic Rabbit Ventricle. J Mol Cell Cardiol 2014;69:24-31
8. Yu P, Hu L, Xie J, et al. O-GlcNAcylation of Cardiac Nav1.5 Contributes to the Development of Arrhythmias in Diabetic Hearts. Int J Cardiol 2018;260:74-81
9. Zaza A, Rocchetti M. The Late Na+ Current ? Origin and Pathophysiological Relevance. Cardiovasc Drugs Ther 2013;27(1):61-8
10. Lu Z, Jiang Y-P, Wu C-YC, et al. Increased Persistent Sodium Current Due to Decreased PI3K Signaling Contributes to QT Prolongation in the Diabetic Heart. Diabetes 2013;62(12)
11. Jin X, Jiang Y, Xue G, et al. Increase of Late Sodium Current Contributes to Enhanced Susceptibility to Atrial Fibrillation in Diabetic Mice. Eur J Pharmacol 2019;857. 10.1016/j.ejphar.2019.172444
12. Szczeklik. Interna 2020. Wyd. Medycyna Praktyczna
13. Grzeszczak W. Choroby Serca i Naczyń 2010;7,2:85-92
14. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, et al. Diabetic Autonomic Neuropathy. Diabetes Care 2003;26(5):1553-79
15. Cukrzycatom 1-2. Red. Sieradzki J 2016.Wyd. Via Medica
16. Kieć-Wilk B, Gastoł J, Pawliński Ł. Neuropatia autonomiczna układu sercowo-naczyniowego w przebiegu cukrzycy ? aktualny stan wiedzy. Postępy Biochemii 2019;65(4):306-12
17. Ptaszyński P, Kaczmarek K, Wranicz JK. Ocena funkcji układu autonomicznego w kardiologii. Postępy Nauk Medycznych 2014;7:439-46
18. Keshavarzi S, Braffett BH, Pop-Busui R, et al. Risk Factors for Longitudinal Resting Heart Rate and Its Associations With Cardiovascular Outcomes in the DCCT/EDIC Study. Diabetes Care Feb 2021, dc202387. DOI: 10.2337/dc20-2387