Analogi GLP-1 powinny być stosowane jak najwcześniej, nawet jeszcze przed wystąpieniem cukrzycy, u osób z nadwagą i otyłością. Im wcześniej pacjent zaczyna przyjmować GLP-1, tym bardziej może opóźnić pojawienie się cukrzycy lub w ogóle jej uniknąć, jeśli uda mu się znacznie obniżyć masę ciała ? mówi prof. dr hab. Leszek Czupryniak, kierownik Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych WUM.
Wprowadzenie do lecznictwa analogów GLP-1 to jeden z najważniejszych przełomów ostatnich lat, jeśli chodzi o cukrzycę typu 2. W jaki sposób zmieniają jej leczenie?
To leki korygujące zaburzenie jednego z kluczowych mechanizmów regulujących stężenie glukozy we krwi i całą gospodarkę węglowodanową. GLP-1, czyli glukagonopodobny peptyd 1, jest hormonem wydzielanym przez komórki jelita cienkiego w odpowiedzi na spożycie posiłku. Informuje organizm, że coś zjedliśmy; stymuluje ośrodek sytości, dzięki czemu przestajemy jeść, czujemy się najedzeni. Działa też na trzustkę, stymulując wydzielanie insuliny. Hormon GLP-1 ? jak również leki, które są jego analogami ? stymuluje jednak wydzielanie insuliny w ścisłej zależności od stężenia glukozy we krwi. Poziom glukozy rośnie po posiłku; dochodzi wówczas do stymulacji wydzielania insuliny; jeśli jednak poziom glukozy spada, to GLP-1 przestaje stymulować wydzielanie insuliny. Dzięki temu organizm wydziela insulinę tylko wtedy i w takiej ilości, jak to jest konieczne.
Analog GLP-1 to ten sam hormon GLP-1, tylko syntetyczny; do sekwencji aminokwasów dodawane są wyłącznie różnego rodzaju cząsteczki (np. kwasy tłuszczowe) po to, by wydłużyć czas wchłaniania hormonu z tkanki podskórnej. Dzięki temu można podawać analog GLP-1 (w najnowszych preparatach) raz w tygodniu. Mózg myśli, że coś zjedliśmy, a ciało to czuje. Wcześniej uważaliśmy, że to przede wszystkim wzrost stężenia glukozy stymuluje wydzielanie insuliny, okazało się jednak, że równie ważne jest właśnie wydzielanie hormonów układu pokarmowego, w tym GLP-1. U osób z cukrzycą wytwarza się GLP-1, jednak u osób z cukrzycą i osób z otyłością działa on słabo. Podając analog GLP-1 podnosimy stężenie tego hormonu we krwi pacjentów cztero- pięciokrotnie. Dopiero to wysokie stężenie GLP-1 u osób z cukrzycą typu 2 i otyłych daje takie efekty jak działanie GLP-1 u osób bez cukrzycy i szczupłych. Jeśli chodzi o analogi GLP-1, to do tej pory były one wyłącznie w formie podskórnej, obecnie jest już także dostępny jeden preparat w formie doustnej.
Na czym polega największy przełom, jeśli chodzi o stosowanie analogów GLP-1?
Ważnych jest kilka aspektów. Pierwszy: okazuje się, że skuteczność analogów GLP-1 jest bardzo podobna do insuliny podawanej egzogennie. Mamy więc lek o skuteczności insuliny, jeśli chodzi o wpływ na hiperglikemię, a jednocześnie niepowodujący hipoglikemii, gdyż przy spadku stężenia glukozy we krwi mechanizm działania GLP-1 na komórki trzustki zostaje zablokowany. Widzimy to w praktyce klinicznej, gdyż po te leki często już sięgają również osoby z otyłością, niemające cukrzycy. Nie powoduje to u nich niedocukrzeń. Tak więc mamy lek, który działa jak insulina, ale jest pozbawiony jej dwóch objawów niepożądanych: wywoływania niedocukrzeń oraz przyrostu masy ciała. Analogi GLP-1 obniżają masę ciała, co również powoduje lepsze wyrównanie glikemii. Gdy okazało się, że te leki zmniejszają masę ciała i nie powodują niedocukrzeń, to zaczęto je stosować u osób z otyłością, bez cukrzycy. Okazało się, że te leki powodują u nich zmniejszenie masy ciała w sposób całkowicie bezpieczny.
Kolejnym czynnikiem, który pokazuje, że analogi GLP-1 faktycznie są przełomem, jest fakt, że zmniejszają one ryzyko sercowo-naczyniowe oraz postęp przewlekłej choroby nerek. Nie znamy jeszcze mechanizmu, dlaczego tak się dzieje, faktem jest jednak, że pacjenci przyjmujący GLP-1 rzadziej mają zawał serca, udar mózgu, wolniej dochodzi u nich do pogorszenia czynności nerek. Efekt jest widoczny już po 2-3 latach stosowania tych leków. Dlatego jesteśmy nimi zachwyceni: spośród wszystkich leków na cukrzycę, jakimi dysponujemy, analogi GLP-1 w największym stopniu spełniają dziś kryteria idealnych leków przeciwcukrzycowych. Są też dobrze tolerowane, najczęstszymi objawami niepożądanymi są niewielkie nudności, które najczęściej mijają w pierwszych tygodniach.
Czy to prawda, że spośród kilku analogów GLP-1 w największym stopniu redukuje masę ciała semaglutyd?
Mechanizm działania analogów GLP-1 (w Polsce w praktyce stosowane są trzy: semaglutyd, dulaglutyd i liraglutyd) jest taki sam, wszystkie te leki obniżają stężenie glukozy we krwi, pozwalają zmniejszyć masę ciała, redukują ryzyko sercowo-naczyniowe. To jedna klasa leków, różnią się one jednak siłą działania ? w badaniach klinicznych i w indywidualnych przypadkach pacjentów. Z badań porównawczych wiemy, że semaglutyd silniej wpływa na redukcję masy ciała ? w dawkach, które zostały zarejestrowane i które stosujemy. Od czasu ogłoszenia badań klinicznych, które porównywały semaglutyd i dulaglutyd, pojawiły się nowe wyniki badań, dzięki którym stosujemy te leki śmielej w wyższych dawkach. W leczeniu cukrzycy zarejestrowana jest obecnie dawka 1 mg semaglutydu, a w otyłości ? 2,4 mg, gdyż wykonano badania u pacjentów stosując lek w takiej właśnie dawce. Jeśli chodzi o hormony, to w przypadku niektórych nie określono dawki maksymalnej, jaką można zastosować, np. w przypadku insuliny trzeba podać jej po prostu tyle, żeby poziom cukru był odpowiedni: u niektórych osób wystarczy kilka jednostek na dobę, u innych ? znacznie więcej, kilkaset. Podobnie nie wiemy tak naprawdę, jaka jest dawka maksymalna analogów GLP-1. Jeśli jednak chodzi o dawki zarejestrowane, to semaglutyd wywiera większy wpływ na redukcję masy ciała niż inne leki z tej grupy. Oczywiście, są też różnice między pacjentami, gdyż nie wiemy, w jaki sposób konkretna osoba zareaguje na dany lek. U wszystkich pacjentów poziom cukru spada po zastosowaniu analogów GLP-1, jednak wysokość tego spadku może być różna. Największa zmienność jest w zakresie masy ciała: niektóre osoby tracą 3-4 kg w ciągu roku, a inne 30 kg. U niektórych osób wyhamowanie apetytu jest bardzo skuteczne, u innych umiarkowane. Tak naprawdę niewiele jeszcze wiemy o mechanizmach leżących u podstaw otyłości, o zaburzeniach, które powodują, że jest ona chorobą tak trudną do leczenia.
A jak wygląda kwestia bezpieczeństwa stosowania wyższych dawek GLP-1?
To leki bardzo bezpieczne, w zasadzie nie widzimy poważnych działań niepożądanych.
Kiedy analogi GLP-1 powinny być stosowane w leczeniu cukrzycy? Jakie jest ich miejsce w leczeniu? Kryteria refundacyjne w Polsce są bardzo restrykcyjne…
Kryteria refundacyjne wynikają z pierwszych badań klinicznych, które wykazały korzystny wpływ analogów GLP-1 na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego. Badania były jednak wykonywane w populacjach pacjentów z zaawansowaną cukrzycą i powikłaniami naczyniowymi, dlatego pierwsze zalecenia towarzystw naukowych, jak również pierwsze kryteria refundacyjne były takie, żeby podawać te leki u pacjentów, u których udowodniono korzystne działanie, czyli z cukrzycą i chorobami układu krążenia oraz z BMI 35 i więcej. Takie podejście było wówczas słuszne, cieszyliśmy się, gdy 2,5 roku temu te leki znalazły się w Polsce w refundacji. Jednak kolejne badania kliniczne i praktyka wykazały, że te leki są równie korzystne, jeśli stosuje się je bardzo wcześnie: w zasadzie już od rozpoznania cukrzycy. Dwa preparaty (liraglutyd i semaglutyd) są również zarejestrowane w leczeniu otyłości, która zwykle wyprzedza cukrzycę typu 2.
Tak więc w ostatnich 2-3 latach zmieniliśmy myślenie: wiemy, że analogi GLP-1 powinny być stosowane jak najwcześniej, nawet jeszcze przed wystąpieniem cukrzycy, u osób z nadwagą i otyłością. Im wcześniej pacjent zaczyna przyjmować GLP-1, tym bardziej może opóźnić pojawienie się cukrzycy lub w ogóle jej uniknąć, jeśli uda mu się znacznie obniżyć masę ciała. Często mówię, że najchętniej przepisywalibyśmy analogi GLP-1 w zasadzie każdemu pacjentowi z cukrzycą, a także wielu osobom z otyłością ? barierą jest cena.
A jak obecnie wyglądają zalecenie Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, jeśli chodzi o podawanie analogów GLP-1?
Obecnie nadal jeszcze zaleca się jako pierwszy lek metforminę, jeśli jednak pacjent ma powikłania sercowo-naczyniowe lub jest w grupie ryzyka ich pojawienia się ? co w zasadzie dotyczy wszystkich chorych ? to farmakoterapia powinna zaczynać się od podania metforminy oraz analogów GLP-1 lub metforminy i inhibitora SGLT-2, czyli leku z drugiej grupy, która również zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe. Jeszcze 1-2 lata temu powiedziałbym, że leczenie cukrzycy należy zawsze zaczynać od metforminy, jednak widząc wyniki nowych badań klinicznych, myślę, że niedługo pojawią się zalecenia podawania analogów GLP-1 i flozyn jak najwcześniej, niekoniecznie z dodatkiem metforminy. Wyraźnie widzimy, że pacjenci odnoszą znacznie większe korzyści ze stosowania analogów GLP-1 czy inhibitorów SGLT-2 niż z metforminy.
Analogi GLP-1 do tej pory były wyłącznie w formie podskórnej, obecnie pojawił się pierwszy analog GLP-1 w formie doustnej. Co to oznacza dla pacjentów?
Dla wielu pacjentów forma doustna okaże się wygodniejsza w stosowaniu. Mimo że zastrzyk wykonuje się raz w tygodniu, dla części chorych konieczność zrobienia go sobie jest pewną barierą. Ale przede wszystkim fakt pojawienie się doustnej formy analogu GLP-1 może spowodować, że ten lek będą częściej zalecać lekarze niebędący diabetologami ? np. lekarze rodzinni, kardiolodzy. Dzięki temu będzie można go stosować na dużo wcześniejszym etapie leczenia cukrzycy. Cieszymy się, że jest już dostępny analog GLP-1 w formie doustnej, choć warto zwrócić uwagę pacjentów, że należy go podawać na czczo, a następnie przez pół godziny nie można spożywać posiłku. GLP-1 jest białkiem, a kwas solny ścina białko w żołądku. Tabletka została tak pomyślana, że wywołuje odczyn zasadowy na śluzówce żołądka, co sprawia, że lek nie jest inaktywowany przez kwas solny i może zostać przyswojony przez organizm.
Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz