Hematoonkologia to młoda dziedzina medycyny, w której obserwuje się niezwykle dynamiczny rozwój, począwszy od poznawania patomechanizmów leżących u podstaw poszczególnych nowotworów, a skończywszy na wdrażaniu nowoczesnych terapii, w tym głównie leków celowanych na wybrane szlaki komórkowe czy antygeny obecne na komórkach nowotworowych ? mówi prof. Ewą Lech-Marańda, konsultant krajowy w dziedzinie hematologii.
Mówi się często, że hematoonkologia jest „lokomotywą postępu” w onkologii. W leczeniu wielu nowotworów hematologicznych dokonał się w ostatnim czasie ogromny postęp. Jednocześnie możliwości leczenia w Polsce nowymi terapiami pojawiały się ze sporym opóźnieniem. Ostatnie lata przyniosły jednak dużą zmianę: niemal każda lista refundacyjna przynosi coś nowego dla chorych hematoonkologicznych. Co dobrego w ostatnim czasie zadziało się w Polsce, jeśli chodzi o możliwości nowoczesnego leczenia w hematoonkologii?
Hematologia, w tym jej część dotycząca nowotworów układu krwiotwórczego i chłonnego, czyli hematoonkologia, to młoda dziedzina medycyny, w której obserwuje się niezwykle dynamiczny rozwój, począwszy od poznawania patomechanizmów leżących u podstaw poszczególnych nowotworów, a skończywszy na wdrażaniu nowoczesnych terapii, w tym głównie leków celowanych na wybrane szlaki komórkowe czy antygeny obecne na komórkach nowotworowych. Rzeczywiście można śmiało powiedzieć, że hematologia to ?lokomotywa postępu?, gdyż pierwsze leki celowane zostały wprowadzone w latach 90. XX wiekuwłaśnie dla chorych hematoonkologicznych. Mam tu na myśli imatynibstosowany u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową i pierwsze przeciwciało monoklonalne anty-CD-20, czyli rytuksymab ? dla chorych na chłoniaki B-komórkowe. Od tego czasu ?lokomotywa postępu? porusza się bardzo szybko w świecie nowych leków wśród, których należy m.in. wymienić tzw. małe cząsteczki hamujące proliferację komórek nowotworowych (np. ibrutynib, idelalizyb, akalabrutynib) lub hamujące ich przedłużone przeżycie (wenetoklaks), nowe przeciwciała monoklonalne, w tym skoniugowane z lekami i toksynami (brentuksymabwedotyny, inotuzumabozogamycyny, polatuzumabwedotyny) orazprzeciwciała bispecyficzne (blinatumomab, mosunetuzumab), inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego (niwolumab, pembrolizumab), aż w końcu najnowsza przełomowa technologią wykorzystująca autologiczne limfocyty T z ekspresją chimerowego receptora antygenowego (CAR-T).
Jednocześnie trzeba podkreślić, że ponad 70 proc. metod terapeutycznych stosowanych w hematologii opiera się na lekach, pozostałe 30 proc. to przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych, dlatego też dostęp do nowoczesnych leków dla pacjentów hematoonkologicznych jest kluczowy. Wciągu ostatnich lat istotnie poprawił się dostęp do nowoczesnych terapii przeciwnowotworowych w Polsce, bo o ile w latach 2017-2019 nowe substancje czynne były refundowane w Polsce średnio po około 3,5 roku od rejestracji przez Europejską Agencję Leków (EMA), to w 2019 roku proces ten znacznie przyspieszył i skrócił się o ponad rok. W ciągu ostatnich dwóch lat polscy pacjenci uzyskali dostęp do wielu skutecznych i nowoczesnych leków, takich jak:daratumumab i karflizomib (chorzy na nawrotowego lub opornego szpiczaka plazmocytowego), blinatumomab (chorzy na nawrotową lub oporną ostrą białaczkę limfoblastyczną), pegylowany interferon (chorzy na przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne), wenetoklaks w połączeniu z rytuksymabem (chorzy na oporną lub nawrotową przewlekłą białaczkę limfocytową), trójtlenek arsenu (chorzy na ostrą białaczkę promielocytową z niskim lub pośrednim ryzykiem w skojarzeniu z kwasem all-trans retinowym) oraz obinutuzumab w połączeniu z chemioterapią (chorzy na chłoniaka grudkowego). W minionym roku 2020, w którymwszyscy skupialiśmy się w pierwszej kolejności na przeciwdziałaniu i walce z pandemią COVID-19, udało się również przeprowadzić wiele procesów refundacyjnych. I tak pacjenci z nawrotem lub progresją ziarniniaka grzybiastego lub zespołu Sezary?ego oraz chorzy na chłoniakaHodgkina z wysokim ryzkiem nawrotu po przeszczepieniu szpiku uzyskali możliwość leczenia brentuksymabemwedotyny. Chorzy na pierwotne chłoniaki skórne T-komórkowe otrzymali dostęp do pegylowanego interferonu. Chorzy na przewlekłą białaczkę szpikową i chorzy na ostrą białaczkę limfobastycznąPh(+) otrzymali możliwość leczenia ponatynibem. Chorzy na ostrą białaczkę limfoblastyczną B-komórkową z nawrotem lub opornością mogą być leczeni inotuzumabemozogamycyny, a chorzy w remisji hematologicznej, ale z obecnością choroby resztkowej – blinatumomabem. Udało się również rozszerzyć wskazania refundacyjne dla ibrutynibu dla chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową, którzy mają oporność lub nawrót, a którzy nie mają zaburzeń genetycznych pod postacią delecji 17p lub mutacji genu TP53. Wszyscy czekaliśmy na tę możliwość, szczególnie w dobie pandemii, gdzie leczenie doustne może być prowadzone ambulatoryjnie.
Od maja bieżącego rokuna liście refundacyjnej mamy też kilka nowych leków, takich jak midostaruryna ? dla chorych na ostrą białaczkę szpikową z mutacją genu FLT3 oraz dla pacjentów z agresywną mastocytozą układową, mastocytozą układową ze współistniejącym nowotworem układu krwiotwórczego oraz z białaczką mastocytarną.Chorych na nawrotowego lub opornego szpiczaka plazmocytowego będziemy mogli leczyć także karfizomibem w połączeniu z deksametazonem, a chorych wysokiego ryzyka, u których stosowano co najmniej 2 protokoły leczenia ? iksazomibem w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem.
Nowe, najbardziej skuteczne terapie są obecnie przesuwane do pierwszej linii. Jak bardzo jest to istotne dla poprawy rokowania pacjentów, żeby już w pierwszej linii byli najbardziej skutecznie leczeni?
Na naszych oczach zmieniają się standardy leczenia w hematologii, nowe leki, o zupełnie innych mechanizmach działania w porównaniu do klasycznych leków cytostatycznych, znajdują zastosowanie nie tylko u pacjentów w nawrocie czy oporności choroby, ale również w leczeniu pierwszej linii. Im skuteczniejsze leczenie zastosujemy na początku choroby, tym większa jest szansa na wydłużenie czasu wolnego od nawrotu choroby i wydłużenie całkowitego przeżycia. Przykładem jest chociażby zastosowanie wenetoklaksu w połączeniu z obinutuzumabem u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową w pierwszej linii leczenia. Z kolei u starszych chorych na szpiczaka plazmocytowego? zastosowanie lenalidomidu z deksametazonem, czy u młodszych chorych kwalifikujących się do procedury przeszczepienia autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych? daratumumabu w połączeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem w pierwszej linii terapii.
Jedną z nowych terapii w pierwszej linii jest w leczeniu PBL połączenie wenetoklaksu z obinotuzumabem. Czy możliwość zastosowania tej terapii, ograniczonej w czasie, a jednocześnie wolnej od chemioterapii, byłoby ważne dla polskich pacjentów? Jakie ta terapia ma przewagi, w stosunku do obecnego sposobu leczenia?
Tak, możliwość zastosowania wenetoklaksu z połączeniu z obinutuzumabem w pierwszej linii leczenia u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytowa, u których z powodu chorób współistniejących są przeciwskazania do leczenia schematem FCR (fludarabina, cyklofosfamid, rytuksymab) jest bardzo ważna z trzech powodów. Jest to leczenie bezpieczne, o znacznie mniej nasilonej toksyczności w porównaniu do chemioterapii. Po drugie jest to leczenie bardzo skuteczne, gdyż obserwacja pacjentów z badania CLL14 (badanie rejestracyjne dla schematu wenetoklaks z obinutuzumabem) wykazała, że po dwóch latach od zakończenia leczenia mediana przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów leczonych wenetoklaksem z obinutuzumabem nie została osiągnięta, a w grupie kontrolnej, która była leczona obinutuzumabem z chlorambucylem wynosiła 35,6 miesięcy. Trzecim powodem jest czas leczenia, który przy schemacie wenetoklaks + obinutuzumabwynosi tylko 12 miesięcy.
Pacjenci hematoonkologiczni to w dobie COVID-19 pacjenci szczególnie wysokiego ryzyka, ze względu na chorobę i stosowane leczenie. Czy można to uznać jako jeden z powodów tego, że jeśli to możliwe, to warto byłoby stosować u nich schematy wolne od chemioterapii, ograniczone w czasie, co powoduje m.in. to, że nie muszą tak często zgłaszać się do szpitali?
Jak najbardziej, w dobie pandemii COVID-19 wszyscy zaczęliśmy zwracać większą uwagę na to, żeby ograniczyć do niezbędnego minimum hospitalizacje pacjentów. Dlatego prowadzenie terapii lekami doustnymi bardzo zyskało na znaczeniu. Wenetoklaks jest lekiem doustnym, który po wstępnym okresie eskalacji dawki, pacjenci mogą stosować w domu. W omawianym schemacie jest jeszcze obinutuzumab ? przeciwciało monoklonalne anty-CD20, które podaje się we wlewie dożylnym, w pierwszym dniu cyklu przez łącznie 6 cykli. Podanie tego leku musi odbywać się w szpitalu, ale u większości chorych mogą to być jednodniowe hospitalizacje w ramach oddziałów leczenia dziennego.
Jeśli chodzi o nowe terapie w hematoonkologii – to na co obecnie w Polsce najbardziej czekamy?
Największym wyzwaniem systemowym, klinicznym i organizacyjnym w 2021 roku będzie refundacja technologii CAR-T, która jest niekwestionowanym przełomem w leczeniu chorych hematologicznych i terapią wyczekiwaną przez wielu pacjentów z oporną ostrą białaczką limfoblastyczną czy z agresywnymi, opornymi lub nawrotowymi, chłoniakami B-komórkowymi. Mechanizm działania terapii CAR-T jest zupełnie różny od dotychczas stosowanych leków, gdyż wykorzystuje własne komórki pacjenta ? limfocyty, które wyposażone w specjalny receptor, są w stanie rozpoznać i precyzyjnie zniszczyć komórki nowotworowe. Drugą ważną terapią, o której już wcześniej rozmawiałyśmy to wenetoklaks z obinutuzumabem w pierwszej linii leczenia dla chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową ?leczenie ograniczone w czasie, o bardzo dobrej skuteczności. Trzeba też wspomnieć o dwóch nowych, skutecznych lekach, zarejestrowanych w ubiegłym roku przez EMA. Pierwszy z nich to polatuzumabwedotyny (przeciwciało monoklonalne, anty CD79b, sprzężone z lekiem antymitotycznym), który został zarejestrowany dla dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Zastosowanie tego leku przedłuża całkowite przeżycie chorych w porównaniu ze standardową immuochemioterapią. Drugi lek to gliterytynibdla chorych z nawrotem ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3, która występuje u ok. 30 proc. chorych, ale rokuje bardzo niepomyślnie.
Mówiąc o nowych terapiach, muszę wspomnieć o kilku lekach, które już nie są nowe, gdyż są od kilku lat stosowane i refundowane w innych krajach Unii Europejskiej, ale na które polscy pacjenci bardzo czekają. Mam tu na myśli ibrutynib dla chorych na chłoniaka z komórek płaszcza czy makroglobulinemię Waldenstöma. Są to rzadkie nowotwory, a w przypadku ich nawrotów ibrutynib jest bardzo skutecznym lekiem. Ibrutynib jest również potrzebny w pierwszej linii leczenia dla chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową z del17p lub mutacją TP53. W przypadku tych wskazań klinicznych jest kluczowe, aby został zainicjowany proces refundacyjny. Drugim lekiem potrzebnym w pierwszej linii leczenia dla chorych na szpiczaka plazmocytowego, niekwalifikujących się do procedury przeszczepienia autologicznych komórek krwiotwórczych, jest lenalidomid. Postęp w hematologii w ciągu ostatnich kilkunastu lat jest bardzo znaczny, a dzięki nowoczesnym technologiom lekowym możliwe jest przekształcenie chorób, które kiedyś doprowadzały do śmierci chorego w ciągu kilku lat, w choroby przewlekłe. Nie należy zapominać, że inwestycje w nowoczesne technologie lekowe w hematologii to nie tylko efektywność kliniczna, ale także korzystne efekty społeczne i ekonomiczne, gdyż zastosowanie nowych terapii i uzyskanie długotrwałych remisji choroby umożliwia części pacjentom powrót do aktywnego życia zawodowego i społecznego.
Rozmawiała Katarzyna Pinkosz