Prof. Józef Drzewoski: Stres oksydacyjny zwiększa ryzyko powikłań cukrzycowych

Stres oksydacyjny to stan, kiedy w organizmie do­chodzi do zakłócenia równowagi między wolnymi rod­nikami powstającymi w toku procesów metabolicznych a systemem obronnym nakierowanym na ich neutrali­zację i eliminację. Zachorowanie na cukrzycę, która jest stanem stresu oksydacyjnego, stanowi wielokrotnie źródło dużego stre­su psychologicznego. Ten, zwłaszcza przewlekający się, może być przyczyną dużych wahań glikemii i nasilać stres oksydacyjny. Sytuacja ta może przyspieszyć rozwój powikłań cukrzycy ? mówi prof. Józef Drzewoski z Centralnego Szpitala Klinicznego UM w Łodzi.

O stresie oksydacyjnym jest ostatnio coraz głośniej, pojawia się on w przypadku wielu schorzeń, jako czynnik ich ryzyka. Czym jest stres oksydacyjny i co powoduje, że odgrywa on coraz istotniejszą rolę w patofizjologii i przebiegu niektórych chorób?

Stres oksydacyjny (SO) to stan, kiedy w organizmie do­chodzi do zakłócenia równowagi między wolnymi rod­nikami powstającymi w toku procesów metabolicznych a systemem obronnym nakierowanym na ich neutrali­zację i eliminację. W konsekwencji istnieje potencjalne zagrożenie uszkodzenia różnych elementów komórki niezbędnych do jej prawidłowego funkcjonowania, a nie­kiedy przeżycia.

Wolne rodniki powstają w warunkach fizjologicznych, proces ten ma charakter ciągły, kontrolowany prawi­dłowym przebiegiem oddychania w mitochondrialnym łańcuchu elektronów i zachowaną równowagą między czynnikami oksydacyjnymi a redukującymi. Powstająca wówczas nieduża pula wolnych (reaktywnych) form tlenu (RFT) jest bezpieczna dla komórek, odgrywając rolę jed­nego z ważnych regulatorów prawidłowej transmisji sy­gnałów w licznych szlakach wewnątrzkomórkowych oraz przekazywanych z komórki do komórki (?przyjazna twarz tlenu?).

Sytuacja ulega jednak radykalnej zmianie, jeśli z ja­kichś powodów (np. nadmierny wysiłek fizyczny, zatrucie środkami chemicznymi, narażenie na toksyczne działanie glukozy i lipidów, zapalenie, zespół poreperfuzyjny) do­chodzi do znacznie zwiększonej produkcji i kumulowa­nia RFT w komórkach. W tych warunkach dostępny układ przeciwutleniaczy zarówno enzymatycznych, jak i nieen­zymatycznych w komórkach i osoczu staje się niewystar­czający do przeciwstawienia się toksycznemu działaniu pochodnych tlenu.

O konsekwencjach zaburzenia równowagi oksydacyj­no-redukcyjnej, określanej mianem stresu oksydacyjne­go (SO), decyduje stopień jego nasilenia, czas trwania i rozległość ? lokalna, wielonarządowa. Rozwinięty SO ujawnia ?złowrogą twarz? wolnych rodników tlenu.

Jaki jest związek cukrzycy ze stresem oksydacyjnym?

Zachorowanie na cukrzycę, która jest stanem stresu ok­sydacyjnego, stanowi wielokrotnie źródło dużego stre­su psychologicznego. Ten, zwłaszcza przewlekający się, może być przyczyną dużych wahań glikemii i nasilać stres oksydacyjny. Sytuacja ta może przyspieszyć rozwój powikłań cukrzycy zarówno ostrych, jak i przewlekłych. Warto w tym miejscu wspomnieć również o dwukierunkowej za­leżności pomiędzy depresją a cukrzycą.

Jakie są główne przyczyny SO i jego następstwa?

Niektóre z czynników powodujących stres oksydacyjny już wymieniłem, a jednym z nich może być właśnie prze­wlekły stres psychologiczny. Sugeruje się, że przewlekły stres psychologiczny, aktywując oś podwzgórze?przy­sadka?nadnercza, sprzyja rozwojowi w mózgu zapalenia i związanego z nim stresu oksydacyjnego.

Ponadto ? całe mnóstwo innych przyczyn, np. niewła­ściwa dieta, ze spożywaniem dużej ilości przetworzonej żywności, nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, przebywanie w zanieczyszczonym środowisku, kontakt z toksycznymi substancjami, brak aktywności fizycznej, ale też nadmierna aktywność fizyczna. Reaktywne formy tlenu mogą uszkadzać wszystkie elementy komórki. Waż­nym następstwem ich działania może być uszkodzenie DNA i zaburzenie mechanizmów jego naprawy. Te, i inne niepożądane skutki SO, stanowią podstawę patogene­tyczną rozwoju wielu chorób.

Wyniki dziesiątków badań wskazują, że SO leży u pod­stawy rozwoju miażdżycy, chorób kardiometabolicznych, demielizacyjnych i zapalnych a także niektórych nowo­tworów. Wpływa również niekorzystnie na dynamikę pro­cesu starzenia.

A jak to wygląda w przypadku cukrzycy?

Na obecnym etapie wiedzy dysponujemy dowodami, że SO odgrywa także ważną rolę w rozwoju tej choroby i jej powikłań. Z drugiej strony, klasyczne dla cukrzycy zabu­rzenia metaboliczne (przewlekła hiperglikemia i dyslipidemia) zwiększają ryzyko SO.

W warunkach hiperglikemii i dużego napływu gluko­zy do określonego rodzaju komórek, proces jej oksydacji ulega istotnemu zwiększeniu w każdym z jej szlaków me­tabolicznych (pentozowofosforanowym, heksozamino­wym i szlaku poliolowym).

Skutkuje to znaczną nadprodukcją RFT. Wywierają one toksyczny wpływ na komórki zarówno w mechani­zmie bezpośrednim, jak i pośrednim poprzez aktywację różnych szlaków. W przebiegu SO dochodzi m.in. do ak­tywacji kinazy białkowej C oraz szeregu innych kinaz sery­nowych. Zwiększona zostaje także aktywność niektórych czynników transkrypcyjnych, np. NF-kappa B odgrywa­jącego kluczową rolę w transkrypcji genów kodujących białka związane ze stanem zapalnym, proliferacją komór­kową i apoptozą.

Jak wspomniałem, podstawowym źródłem RFT w cu­krzycy jest proces autooksydacji nagromadzonej w ko­mórce glukozy, a także pośrednich produktów glikolizy. Stanowią one źródło powstawania glioksalu, który jest prekursorem końcowych produktów glikacji białek i lipi­dów. Procesowi temu towarzyszy oksydacja glukozy.

Zmiany wywołane działaniem wolnych rodników są w dużym stopniu odpowiedzialne za związek SO z roz­wojem mikro- i makroangiopatii cukrzycowej, takich jak retinopatia, nefropatia, neuropatia i choroby układu ser­cowo-naczyniowego, szczególnie o podłożu miażdżyco­wym. Zwiększają także ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych, w wyniku zaburzenia równowagi między czynnikami pro- i przeciwzakrzepowymi.

W rozwoju cukrzycy, zwłaszcza typu 2, kluczową rolę odgrywa insulinooporność i dysfunkcja komórek beta trzustki. Okazuje się, że SO wpływa niekorzystnie na oba z wymienionych czynników. W bardzo dużym skrócie można stwierdzić, że u podstaw destrukcyjnego wpływu nadmiaru wolnych rodników na insulinooporność leży prawdopodobnie co najmniej kilka mechanizmów mo­lekularnych, podobnie jak w przypadku niekorzystne­go wpływu SO na funkcję wydzielniczą i masę komórek beta trzustki.

Czy możemy powiedzieć, że z jednej strony cukrzyca, a konkretnie hiperglikemia, nasila stres oksydacyjny, a z kolei stres oksydacyjny prowadzi do rozwoju cukrzycy i jej powikłań?

Istotnie, jak już wzmiankowałem, tak jest. Z niektórych badań wynikają bardziej szczegółowe doniesienia. Np. badania Ceriello i wspólników pokazują, że szczególną rolę w wytwarzaniu stresu oksydacyjnego odgrywa hi­perglikemia poposiłkowa. W warunkach dużego wzro­stu glikemii po spożyciu posiłku, zwłaszcza o wysokim indeksie glikemicznym, nasilenie SO jest większe niż w przebiegu umiarkowanej przewlekłej hiperglikemii. Stwarza to warunki do rozwoju wielu nieprawidłowości, w tym m.in. do silnej aktywacji alternatywnych szlaków przemiany glukozy, aktywacji kinazy białkowej C, szla­ku nieenzymatycznej glikacji białek i oksydacji lipidów. Prowadzi do uszkodzenia śródbłonka naczyniowego ze wszystkimi tego następstwami. Zwiększa się również in­sulinooporność. Powtarzające się poposiłkowe piki gli­kemii stanowią zatem groźny czynnik ryzyka wystąpie­nia powikłań naczyniowych, w tym m.in. zawału serca i udaru mózgu.

Czy dostarczanie organizmowi pacjentów z cukrzycą antyoksydantów może doprowadzić do uruchomienia mechanizmów regulacyjnych i przywrócenia zaburzonej równowagi, wywołanej działaniem reaktywnych form tlenu?

Uwzględniając ?złowrogą twarz? stresu oksydacyjnego, podejmowane są działania zmniejszające ryzyko jego groźnych konsekwencji. U chorych na cukrzycę reko­menduje się przede wszystkim dobrą kontrolę glike­mii oraz stosowanie diety o umiarkowanej liczbie kalorii i zawierającej naturalne suplementy. Proponowana jest również suplementacja niektórymi witaminami. Zwra­ca się również uwagę na korzystną rolę umiarkowane­go wysiłku fizycznego. Niestety, brakuje silnych dowo­dów medycznych potwierdzających istotną skuteczność tych metod.

Rozmawiała: Bożena Stasiak