Spojrzenie na wiele chorób zmieni się i coraz częściej będziemy patrzeć na możliwości genetycznej ingerencji w terapię schorzeń kardiologicznych za pomocą farmakologii. Dowodem jest niewiarygodnie szybki postęp badań nad lekami działającymi w oparciu o RNA ? mówi prof. dr hab. n. med. Krzysztof J. Filipiak, kardiolog, hipertensjolog, farmakolog kliniczny, rektor UM MSC w Warszawie, były prezes Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego.
Panie Profesorze, gdy popatrzeć na nowe leki, które pojawiają się w ostatnich latach, to mamy głównie nowe terapie dotyczące onkologii, hematoonkologii, chorób rzadkich. Jest też ?boom?, jeżeli chodzi o neurologię i choroby metaboliczne. A co dzieje się z kardiologią? Dlaczego pojawia się znacznie mniej nowych terapii kardiologicznych?
Rzeczywiście, podzielam Pani tezę, ale to pewnie tak, że wiele dziedzin medycyny rozwija się sinusoidalnie. Są dziesięciolecia lepsze i gorsze, jeżeli chodzi postęp farmakologiczny. Niewątpliwie, gdy rozpoczynałem pracę lekarską ćwierć wieku temu, sytuacja wyglądała odwrotnie ? na ?topie? były wielkie, wchodzące do klinik leki kardiologiczne, a w onkologii nie było dużego postępu. Po 25 latach sytuacja się odwraca, czego najlepszym dowodem jest to, że wiele międzynarodowych koncernów likwiduje działy zajmujące się chorobami sercowo-naczyniowymi, a poszerza badania w obrębie onkologii. Być może to ? czasowe, jak mam nadzieję ? spowolnienie wprowadzania nowych leków kardiologicznych wiąże się również z tym, że kardiologia weszła w fazę bardzo dużego postępu i innowacji sprzętowych, rozwoju kardiologii zabiegowej, kardiologii interwencyjnej, elektrokardiologii, rozmywania się granicy pomiędzy procedurami kardiologicznymi a kardiochirurgicznymi. Stąd też farmakoterapia przestała być numerem jeden w schorzeniach kardiologicznych. Ale pomimo to wiele dzieje się również w zakresie nowych leków w schorzeniach serca i naczyń.
Jakie, Pana zdaniem, leki stosowane w kardiologii były w ostatnim czasie przełomem?
W terapii chorób serca i naczyń mamy bardzo dużo nowoczesnych leków i trudno w chwili obecnej wskazać takie przełomowe terapie. To raczej ewolucja do leków coraz bardziej skutecznych, nowoczesnych i bezpiecznych. I tak: w nadciśnieniu tętniczym nie potrzeba nam właściwie nowych klas molekuł, a przełomem staje się tworzenie SPC (ang. sill pill combinations, tabletki zawierające kilka substancji równocześnie), które szeroko stosowane, zapewniają nam doskonały poziom kontroli ciśnienia tętniczego. Do tych hipotensyjnych SPC dokładamy coraz częściej leki hipolipemizujące (statyny), tworząc nową kategorię środków ?SPC hybrydowe?. Spełnia się zatem wizja rzucona 20 -25 lat temu, że w przyszłości leczyć będziemy kilka chorób jedną pigułką, wówczas nazywaną ?poly pill?. Mamy skuteczne, nowoczesne doustne leki przeciwkrzepliwe niewymagające już uciążliwego oznaczania parametrów krzepnięcia (dabigatran, riwaroksaban, apiksaban, edoksaban), mamy nowsze od statyn opcje leczenia hipolipemizującego, wreszcie ? mamy bardzo istotny postęp w zakresie leczenia niewydolności serca. Wiązał się on z wprowadzeniem w ostatniej dekadzie do wytycznych leczenia: iwabradyny (lek zwalniający częstość akcji serca, ale niepowodujący obniżenia ciśnienia tętniczego), sakubitrilu/ walsartanu (kolejna optymalizacja hamowania układu renina-angiotensyna), a przede wszystkim flozyn ? inhibitorów SGLT2. Jeżeli pyta mnie Pani o prawdziwy przełom leczenia w kardiologii ostatnich dwóch dekad, to po statynach w latach 90., wymieniłbym właśnie flozyny. To one odmieniają dzisiaj losy pacjentów z niewydolnością serca, cukrzycą, przewlekłą chorobą nerek. Mógłbym, rzecz jasna, wymieniać jeszcze wiele innych leków, ale mam wrażenie, że odzwierciedlają one bardziej postęp w zakresie konkretnej grupy (leki przeciwpłytkowe, antagoniści aldosteronu, beta-adrenolityki, diuretyki pętlowe, leki hipolipemizujące) niż przełom, pojawienie się zupełnie nowych koncepcji czy mechanizmów wykorzystywanych w terapii. Stąd też wiele leków takich jak: prasugrel, tikagrelor, eplerenon, finerenon, nebiwolol, torasemid, kwas bempediowy ? niezwykle ważnych ? zaliczyłbym raczej do tej właśnie, wspomnianej wcześniej kategorii.
Nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, cukrzyca prowadzące m.in. do miażdżycy i zespołów wieńcowych, niewydolność serca ? te choroby rozwijają się latami. Czy jest szansa na leki, które nie tylko zatrzymają postęp tych chorób, ale też je wyleczą?
Na razie nie ma leków, które mogłyby wyleczyć nas z nadciśnienia tętniczego, ale już w hipercholesterolemii mamy do czynienia z odwracaniem (regresją) miażdżycy przy zejściu do bardzo niskich stężeń cholesterolu LDL. To dlatego zmieniamy wytyczne. To dlatego wprowadzamy o wiele bardziej skuteczne niż statyny czy SPC statyny z ezetimibem, leki z grupy modulatorów PCSK9. Przeciwciała monoklonalne ? inhibitory PCSK9 (alirokumab, ewolokumab) możemy podawać raz na dwa tygodnie, nowszy modulator PCSK9 ? inklisiran ? raz na pół roku w zastrzyku. To naprawdę olbrzymi postęp i poprawa skuteczności. Mam pacjentów, u których zastosowanie maksymalnej dawki rosuwastatyny, ezetimibu i inhibitora PCSK9 zmniejszyło stężenie LDL-cholesterolu o 90 proc. Jeszcze kilka lat temu byłoby to niewyobrażalne. Wyleczenie niewydolności serca to raczej już nie kwestia leków ? w tej chorobie u większości osób objawy występują już w fazie uszkodzenia mięśnia sercowego, jego przebudowy, stąd oprócz leków uciekamy się do zabiegów na mięśniu sercowym, na zastawkach, na naczyniach, do wprowadzania elektrod defibrylujących czy resynchronizujących. Na pewno jednak farmakoterapia, zgodna z aktualnymi wytycznymi, pozostaje podstawą leczenia tych chorych.
Gdzie widzi Pan zatem szanse na przełomowe terapie w kardiologii w przyszłości? A gdzie raczej na razie nie ma się co ich spodziewać?
Nadal rozwijać się będzie i optymalizować leczenie przeciwkrzepliwe ? trwają badania z lekami hamującymi nie tylko czynnik II czy X szlaku krzepnięcia. Nie powiedzieliśmy ostatniego słowa w zakresie leków przeciwkrzepliwych podawanych podskórnie ? przyszłością nie są starzejące się 50-latki zwane heparynami drobnocząstkowymi, których niedobór na świecie grozi nam co chwilę, bowiem procesy ich wytwarzania uzależnione są od chińskiego przemysłu zwierzęcego i farmaceutycznego. Przyszłością są zapewne heparyny syntetyczne ? lepsze, bezpieczniejsze, łatwiejsze w podawaniu, jak choćby dostępny na rynku farmaceutycznym jedyny pentasacharyd ? fondaparinux. Spodziewam się też lada chwila przełomowych, kolejnych terapii w walce z miażdżycą. Na horyzoncie są bardzo skuteczne leki obniżające stężenia lipoproteiny(a): pelakarsen, olpasiran. W USA dostępne są już nowe leki hipolipemizujące: mipomersen (zmniejszający stężenie apolipoproteinę B), ewinakumab (niezwykle interesujący lek obniżający zarówno LDL- cholesterol, jak i triglicerydy), być może zaskoczą nas pozytywnie badania kliniczne z już zarejestrowanym inhibitorem MTP ? lomitapidem. Dodałbym jeszcze jedną dziedzinę, gdzie potencjalnie mogę spodziewać się przełomu w terapii kardiologicznej. To stosowanie wybiórczych, bardziej nowoczesnych leków przeciwzapalnych. Niektóre z nich, starsze, powracają szerzej do praktyki (kolchicyna), niektóre są niezwykle skuteczne w prewencji pozawałowej a nawet pierwotnej onkologicznej, ale bardzo drogie (kanakinumab). Ale na horyzoncie są już kolejne leki o dużym potencjale przeciwzapalnym, zmniejszające stężenia interleukiny -6 i białka CRP (ziltiwekimab). Trzymam za nie mocno kciuki.
Gdzie nie spodziewałbym się nowych leków kardiologicznych? W zaburzeniach rytmu serca. Leki antyarytmiczne praktycznie nie rozwijają się od kilkunastu lat, a same zaburzenia rytmu serca traktowane są przede wszystkim jako wskazania do rozważenia leczenia zabiegowego, ablacji. Chociaż osobiście mi żal, że z przyczyn ekonomicznych nie mogę szerzej stosować leków mogących zmniejszać ryzyko napadu migotania przedsionków o charakterze antyarytmicznym ? jak choćby zarejestrowanej w Polsce ranolazyny. Tak wyglądałyby moje wróżby na najbliższą przyszłość.
W onkologii i hematoonkologii duże znaczenie w leczeniu ma profil genetyczny chorego/ zmiany nowotworowej. Czy w leczeniu kardiologicznym również leki będą w przyszłości dobierane w zależności od pacjenta, jego profilu genetycznego? Czy są prowadzone w tym zakresie prace?
Z racji swojej natury choroby kardiologiczne, za które zapadają setki milionów pacjentów na świecie, mają charakter populacyjny, stąd w farmakoterapii kardiologicznej zawsze większe znaczenie miało podejście populacyjne, a nie indywidualizowane. Sama patofizjologia chorób kardiologicznych jest poza tym mniej skomplikowana niż nowotworowych czy neurologicznych. O ile łatwo sprecyzować powszechne wytyczne dla prewencji po zawale serca, gorzej już to wygląda dla wytycznych po udarze mózgu ? bo przyczyny udaru mózgu są bardziej heterogenne niż przyczyny zawału serca. Mówię o tym dlatego, żeby usprawiedliwić mniejsze dotąd zainteresowanie kardiologów takim podejściem do farmakoterapii. Ale to oczywiście się zmienia. Zarejestrowano pierwsze leki stosowane w ściśle określonej, genetycznej formie amyloidozy, a to już dotyczy nas ? specjalistów niewydolności serca, bowiem takich pacjentów również mamy pod opieką. Myślę, że spojrzenie na wiele chorób zmieni się i coraz częściej będziemy patrzeć na możliwości genetycznej ingerencji w terapię schorzeń kardiologicznych za pomocą farmakologii. Klasycznym dowodem na wsparcie mojej twierdzenia jest niewiarygodnie szybki (co ciekawe, przyspieszony również pandemią COVID -19 i opracowaniem szczepionek mRNA) postęp badań nad lekami działającymi w oparciu o RNA. Pozwolę sobie przypomnieć Państwu farmakologiczny podział tych leków na cztery podstawowe grupy:
Leki takie dostali po raz pierwszy na świecie okuliści (2004) , potem neurolodzy (2015, 2018), ale prawdziwy boom zainteresowania przyszedł oczywiście w związku ze szczepionkami mRNA. Kardiolodzy interesują się takim sposobem leczenia praktycznie dopiero od końca 2020 roku, kiedy do praktyki wprowadzono pierwszy siran (inklisiran). Lek ten ? stosowany w formie zastrzyków raz na pół roku w celu obniżenia LDL-cholesterolu ? opiera się na technologii lekowej siRNA. siRNA to skrót od małego, interferującego RNA (ang. small interfering RNA), a więc dwuniciowej cząsteczki RNA o długości około 20-25 par zasad, która ? wprowadzona do komórki ? powoduje wyciszenie ekspresji określonego naturalnego mRNA. Zwróćmy uwagę, że technologia ta działa ?odwrotnie? do szczepionek mRNA. W szczepionkach mRNA wprowadzamy mRNA, żeby wywołać produkcję określonego białka (np. białka kolca wirusa SARS-CoV-2), w siranach wprowadzamy do komórki siRNA, aby zablokować nasz naturalny mRNA dla jakiegoś białka (np. kodujący białko PCSK9). Ta metoda to rewolucja w leczeniu wielu, dotąd nieuleczalnych chorób! Podaję przykład leku kardiologicznego ? inklisiranu, ale już na rynku pojawiły się inne sirany: patisiran ? stosowany w niektórych typach amyloidozy, giwosiran ? zarejestrowany w ostrej porfirii wątrobowej czy lumasiran ? pierwszy w historii lek nefrologiczny stosowany w pierwotnej hiperoksalurii typu 1. A przecież trzymamy kciuki za inne sirany badane w chorobach oczu, nerek, naczyń, skóry, wątroby czy szeroko rozumianej onkologii. Już dzisiaj wymagam od swoich studentów podstawowej wiedzy o takich cząsteczkach jak: wutirsiran, nedosiran, fitusiran, teprasiran, kodosiran czy tiwanisiran. Mówię o tym, bo być może za kilka lat, na pytanie co było największym przełomem w farmakoterapii ostatnich dziesięcioleci, odpowiem nie: ?statyny? czy ?flozyny?, ale właśnie leki oparte na technologii RNA, może właśnie ?sirany?. Uważny czytelnik tego wywiadu być może zauważył, że przepowiadałem też wcześniej przełom w zakresie obniżania stężeń lipoproteiny(a) ? na horyzoncie jest bowiem badany właśnie siran (olpasiran), ale i lek z drugiej grupy ? antysensownych RNA ? pelakarsen. Może się też w trakcie szerszych badań klinicznych okazać, że leki te działać będą bardziej spektakularnie u określonych genetycznie osób, w określonej konfiguracji polimorfizmów genetycznych. Ale to jeszcze przyszłość. Chociaż, jak widzi Pani Redaktor, nowoczesny kardiolog nie ucieknie od genetycznych wątków projektowania nowych leków kardiologicznych.
Panie Profesorze, wróćmy do teraźniejszości. Większość polskich pacjentów ma zwykle kilka chorób, powinni przyjmować wiele leków, co najczęściej prowadzi do nieprzestrzegania zaleceń terapeutycznych, a także do pojawiania się działań niepożądanych, jeśli pacjenci przyjmują kilka leków jednocześnie. Na ile tę sytuację mogą zmienić leki ?combo?, uprościć schematy leczenia, a poza tym spowodować skuteczniejsze leczenie?
Wspomniałem już o roli SPC w hipertensjologii czy SPC ?hybrydowych? w leczeniu nadciśnienia tętniczego i hipercholesterolemii. Spodziewam się wejścia na rynek farmaceutyczny SPC czteroskładnikowych w nadciśnieniu tętniczym, SPC czteroskładnikowych ?hybrydowych? (dwa leki hipotensyjne oraz statyna z ezetimibem). Wiele mówi się o dołączeniu do SPC małej dawki leku przeciwpłytkowego, być może w przyszłości metforminy/ flozyny. Kilka firm farmaceutycznych prowadzi też badania nad SPC leku przeciwpłytkowego z małą dawką leku przeciwkrzepliwego z grupy ksabanów. SPC są na pewno przyszłością, upraszczają schematy leczenia, poprawiają współpracę na linii lekarz-pacjent.
Jak ocenia Pan dostęp polskich pacjentów do nowych terapii, które już znajdują się w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego? Co powinno się zmienić?
Czy dostęp do tych nowych terapii spowodowałby realną poprawę wyników leczenia w Polsce, gdzie choroby układu krążenia stanowią wciąż pierwszą przyczynę zgonów?
Oceniam źle. Od lat w Polsce nie doczekaliśmy się nowych refundacji przełomowych leków kardiologicznych. Od dekady nie refundujemy doustnych leków przeciwkrzepliwych w migotaniu przedsionków. Nie zapewniamy dostępu do refundowanych nowoczesnych leków przeciwpłytkowych pacjentom z zespołami wieńcowymi. Nie refundujemy sakubitrilu/ walsaratnu w niewydolności serca. Stworzyliśmy niezwykle mało skuteczne programy terapeutyczne dla inhibitorów PCSK9 w dyslipdiemii. Ale ? co najważniejsze w tej chwili ? nie refundujemy powszechnie flozyn. To nie tylko kwestia diabetologii czy nefrologii. Przypomnę, że dapagliflozyna i empagliflozyna są podstawą leczenia niewydolności serca (I klasa zaleceń, co oznacza, że niepodanie tego leku u pacjenta bez przeciwwskazań jest błędem w sztuce lekarskiej). Co więcej, nowe wytyczne europejskie każą kardiologowi w Europie wypisać jedną z dowolnych pięciu flozyn (dapagliflozyna, empagliflozyna, ertugliflozyna, kanagliflozyna, sotagliflozyna) każdemu pacjentowi z cukrzycą ?na dzień dobry?; nie celem leczenia cukrzycy, ale w ramach prewencji rozwoju niewydolności serca w przyszłości. To ta sama klasa zaleceń, co np. walka z otyłością, paleniem papierosów czy nadciśnieniem tętniczym. A w Polsce? Pamiętacie Państwo, jakie warunki musi spełnić pacjent z cukrzycą, aby otrzymać refundowaną flozynę? Te właśnie warunki dotychczasowej refundacji świetnie ilustrują przepaść, jaka dzieli polskich pacjentów od tej ?lepszej? Europy. Pytania zawarte w tym punkcie, poza prośbą o moją ocenę, traktuję więc jako pytania retoryczne.
Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz