Ok. 20 proc. pacjentek ma mutację w genach BRCA1/2, a dodatkowo kolejne 20 proc. – inne nieprawidłowości w szlaku naprawy DNA. Badania kliniczne jednego z inhibitorów PARP wykazały, że leczenie nim przynosi korzyści pacjentkom, niezależnie od obecności defektu w systemie naprawy DNA – mówi prof. Włodzimierz Sawicki, kierownik Katedry i Kliniki Położnictwa, Chorób Kobiecych i Ginekologii Onkologicznej Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.
Co roku w Polsce diagnozę raka jajnika słyszy ok. 3700 kobiet, 70 proc. z nich umiera w ciągu 5 lat: to jeden z najgorszych w rokowaniu nowotworów kobiecych i jedno z największych wyzwań w onkologii. Dlaczego śmiertelność z jego powodu jest wciąż tak wysoka?
Nazywany jest ?cichym zabójcą?, długo nie daje objawów i są one mało charakterystyczne, przez co kobiety długo nie poszukują pomocy, a jeśli nawet, to najpierw u internisty, gastrologa. Objawy dotyczą głównie przewodu pokarmowego i są dość łagodne: wzdęcia, niestrawność, zaparcia. Dopiero po pewnym czasie trafiają do ginekologa. Najczęściej rak jajnika zostaje wykryty w 3. lub 4. stopniu zaawansowania. Rak jajnika w 1. lub 2. stopniu, kiedy zazwyczaj jest to pojedyncza zmiana w jajniku albo choroba ograniczona do miednicy mniejszej, jest najczęściej wykrywany przypadkowo, przy wykonywaniu operacji z innego powodu. Ten obraz wynika z biologii tego nowotworu oraz uwarunkowań anatomicznych: jajniki znajdują się w jamie brzusznej, w otwartej przestrzeni. Z małego ogniska pierwotnego, czyli guzka wielkości kilku-, kilkunastu milimetrów, nowotwór potrafi, złuszczając się, dawać wysiew w obrębie jamy brzusznej, wszczepiać się w otrzewną, w okolice wątroby, żołądka, śledziony.
Oczywiście, namawiamy do wykonywania zwykle raz w roku USG przezpochwowego, może ono jednak być niewystarczające. Na pewno pod dokładniejszą kontrolą powinny być kobiety, które mają dziedziczne obciążenie ryzykiem zachorowania, to znaczy te u których w rodzinie występował nowotwór jajnika, piersi lub jelita grubego. Jednak nowotwory dziedziczne stanowią tylko ok. 15-20 proc. raków jajnika. Pozostałe przypadki to nowotwory występujące spontanicznie.
Jak powinno wyglądać leczenie zaawansowanego raka jajnika?
Bardzo ważne jest, żeby pacjentka trafiła do ośrodka, który ma odpowiednie doświadczenie w leczeniu. W tym nowotworze leczenie powinno być poprzedzone szczegółową diagnostyką (tomografia komputerowa, USG, markery nowotworowe, ocena kliniczna) oceniającą rozległość i stopień zaawansowania choroby. Następnie określamy, czy jest możliwość przeprowadzenia operacji tzw. pierwotnej, podczas której będzie możliwa tzw. całkowita cytoredukcja. Jeśli tak, to podstawowym leczeniem, w tych przypadkach jest operacja, która polega na radykalnym usunięciu wszystkich ognisk nowotworowych, pobraniu materiału do badania histopatologicznego i – co niezwykle ważne – do badania genetycznego. Operacje takie są zazwyczaj trudne, wielogodzinne. Następnie, na podstawie informacji uzyskanych śródoperacyjnie oraz z badania histopatologicznego dobierane jest odpowiednie leczenie uzupełniające, którym najczęściej jest chemioterapia.
Jeśli z przeprowadzonej diagnostyki wynika, że pierwotna operacja nie będzie radykalna, to leczenie rozpoczyna się od zastosowania tzw. chemioterapii neoadiuwantowej (oczywiście poprzedzonej pobraniem materiału do badania histopatologicznego, na podstawie którego jest określany typ nowotworu). Najczęściej są to 3 cykle leczenia, w odstępach 21 dniowych; ?złotym standardem? od ponad 16 lat jest zastosowanie pochodnych platyny i taksoidów. Następnie przeprowadzana jest tzw. operacja interwałowa, podczas której staramy się całkowicie usunąć nowotwór. Później następuje kontynuacja leczenia cytostatykami tzw. chemioterapia adiuwantowa. Bardzo duży nacisk powinien być położony na pobraniu materiału w celu wykonania badań określających mutację w genach BRCA, gdyż dziś modyfikuje to dobór leczenia ukierunkowanego molekularnie.
U niektórych pacjentek, jeśli kwalifikują się do takiego leczenia, stosuje się terapie podtrzymujące – inhibitorami PARP lub przeciwciałami monoklonalnymi, czyli lekami hamującymi rozwój naczyń krwionośnych, które odżywiają nowotwór. Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi terapia jako podtrzymująca w I linii jest w Polsce dostępne i refundowane, jednak są już w Europie programy łączące ten lek z inhibitorami PARP, co może zwiększać skuteczność takiego leczenia.
Inhibitory PARP są często nazywane największym przełomem ostatnich lat w leczeniu zaawansowanego raka jajnika. Dlaczego?
To leki, które wyłączają istotny mechanizm naprawy uszkodzeń DNA poprzez blokowanie specjalnego enzymu ? polimerazy poli-ADP rybozy. W organizmie są dwa podstawowe szlaki naprawy uszkodzeń DNA, dzięki którym komórki nowotworowe stają się nieśmiertelne, wciąż się dzielą. Dzięki zastosowaniu inhibitorów PARP blokowany jest jeden z tych mechanizmów, co przy defekcie drugiego szlaku naprawy obecnym w komórce nowotworowej z mutacją BRCA1/2 wprowadza ją na drogę apoptozy czyli śmierci.
W Polsce na razie dostępny jest, jako leczenie podtrzymujące tylko jeden z inhibitorów PARP (olaparib). Do niedawna mogliśmy go stosować jedynie w nawrocie choroby: u pacjentek z zawansowanym, niskozróżnicowanym, platynowrażliwym rakiem jajnika oczywiście z mutacją w genach BRCA1/2. Dotyczy to ok. 20 proc. pacjentek z rakiem jajnika. Od maja możemy to leczenie stosować też w pierwszej linii, u pacjentek mających mutacje w genach BRCA1, 2. Dzięki temu będzie szansa wydłużenia czasu do nawrotu choroby dla kobiet z tymi mutacjami o ok. 56 miesięcy.
Czy inhibitory PARP są skuteczne też u kobiet bez mutacji w genach BRCA1, 2?
Ok. 20 proc. pacjentek ma mutację w genach BRCA1/2, a dodatkowo kolejne ok. 20 proc. – inne nieprawidłowości w szlaku naprawy DNA na drodze rekombinacji homologicznej, tzw. HRD: one właśnie również mogłyby skorzystać na zastosowaniu inhibitorów PARP. Obecnie w Polsce jak i Europie brak jest certyfikacji dla testu wykrywające te HRD, stąd wyselekcjonowanie tej grupy chorych jest obecnie niezwykle trudne. Badania kliniczne innego PARP-inhibitora (niraparibu) wykazały, że leczenie nim przynosi korzyści także pacjentkom, niezależnie od obecności defektu w systemie naprawy DNA na drodze rekombinacji homologicznej, choć korzyści są największe u tych z mutacjami.
W Polsce terapia inhibitorami PARP jest dostępna i refundowana tylko dla pacjentek z mutacjami BRCA1/2. Pozostałe chore otrzymują klasyczną chemioterapię. Rak jajnika staje się dla nich chorobą ?od nawrotu do nawrotu?, z tym, że czasy do kolejnych nawrotów stają się coraz krótsze. Spośród 3700 kobiet, które rocznie zachorują, ponad 70 proc. umiera w ciągu 5 lat. To ogromna liczba. Tę statystykę może poprawić m.in. zmiana organizacji leczenia i poprzez stosowanie inhibitorów PARP. Trwają też pracę nad nowymi lekami immunologicznymi, które są skierowane na tzw. punkty kontrolne układu immunologicznego, co powoduje że komórka nowotworowa jest na powrót rozpoznawana i niszczona przez układ immunologiczny oraz nad łączeniami leków o różnym punkcie uchwytu, jednak to dopiero przyszłość.
U większości kobiet w Polsce w ogóle nie są oznaczane mutacje w genach BRCA1, 2, co zamyka im drogę do stosowania inhibitorów PARP w ramach programu lekowego. Czy te leki nie powinny być szerzej dostępne?
W Polsce leczymy według kryteriów określonych w programach lekowych, a kluczem do możliwości stosowania inhibitorów PARP jest oznaczenie statusu genetycznego. W ośrodkach zajmujących się leczeniem raka jajnika istnieje świadomość konieczności oznaczania mutacji w genach BRCA1/2, jednak faktycznie w wielu miejscach na mapie Polski to badanie nie jest rutynowo wykonywane. Dlatego tak ważne jest, żeby pacjentka od samego początku, krótko po rozpoznaniu raka jajnika trafiła do ośrodka mającego doświadczenie w leczeniu tej choroby. Ponadto członkowie rodziny kobiety będącej nosicielka mutacji powinni zostać objęci opieką Poradni Genetycznej, a w przypadku wykrycia u nich mutacji dziedzicznych, programem badań profilaktycznych wykrywania raka gruczołu piersiowego, jajnika czy jelita grubego. Kobietom, nosicielkom mutacji BRCA 1/2 zagrożonym rakiem jajnika można zaproponować poza ścisłą kontrolą, profilaktyczne usunięcie jajników z jajowodami po zakończeniu planów prokreacyjnych. Możemy też zaproponować im profilaktyczną mastektomię.
Drugi z inhibitorów PARP: nirapab jest zarejestrowany dla wszystkich pacjentek, niezależnie od mutacji w genach BRCA1, 2?
Tak. Rejestracje i schematy leczenia są oparte na wynikach badań klinicznych przedstawianych na międzynarodowych konferencjach. Ostatnio na Konferencji ASCO (Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej) zaprezentowano wyniki zastosowania Olaparibu w I linii leczenia – tzw. badanie SOLO1, które wykazało wydłużenie czasu do nawrotu wśród chorych z mutacją BRCA 1/2 o około 50 miesięcy w stosunku do kontroli. Z kolei w badaniu o nazwie PRIMA, gdzie podawano inny PARP inhibitor ? niraparib jako leczenie podtrzymujące w I linii nie tylko nosicielkom mutacji BRCA 1/2, oraz chorym z innymi deficytami szlaku homologicznej rekombinacji, lecz także chorym bez mutacji osiągnięto wydłużenie czasu do nawrotu, a zatem korzyści odniosły wszystkie leczone pacjentki, jakkolwiek najlepsze wyniki osiągnęły chore z mutacjami.
Przedtem skuteczność PARP-inhibitorów w II linii leczenia podtrzymującego potwierdziły badania SOLO2, gdzie stosując Olaparib u pacjentek z mutacjami BRCA 1/2 osiągnięto istotne wydłużenie czasu do nawrotu choroby. Z kolei w badaniu NOVA, w którym stosowano Niraparib w II linii w nawrocie raka u chorych również bez mutacji w zakresie HR również osiągnięto wydłużenie czasu do kolejnej wznowy. Oczywiście największe korzyści odniosły pacjentki z mutacjami w genach BRCA 1/2 jak też z innymi mutacjami w genach homologicznej rekombinacji, jednak zyskiwały także kobiety nie będące nosicielkami.
To nowe badania, nie wiemy jeszcze, jak będzie wyglądała skuteczność stosowania tych leków, jeśli chodzi o czas całkowitego przeżycia, jednak już obecnie widać, że będzie on istotnie dłuższy. A zatem można powiedzieć, że takiego przełomu leczenia w raku jajnika, jakim jest zastosowanie inhibitorów PARP, nie było od dekad.
Cieszymy się z nowych zmian w programie lekowym, ważne jest też, aby powstała możliwość leczenia innymi PARP-inhibitorami pacjentek niezależnie od ich statusu genetycznego. Tylko takie postępowanie zapewni istotną poprawę wyników leczenia tego nowotworu.
Na razie to najbardziej nowoczesne leczenie może otrzymać tylko pacjentka, która ma to ?szczęście?, że ma mutację BRCA1, 2?
Tak, to prawda, pacjentki mówią: ?W tym nieszczęściu, że zachorowałam, mam to szczęście, że jestem nosicielką mutacji?. Oczywiście, najlepiej by było, jak wspomniano powyżej aby pacjentki mogły otrzymywać inhibitory PARP, już na początku leczenia, niezależnie od tego, czy mają mutację, czy nie, gdyż takie leczenie może pomóc wszystkim chorym. Inhibitory PARP to bardzo nowoczesne, można powiedzieć ?inteligentne? leki. Takie leczenie to nie jest chemioterapia, która uszkadzając komórki nowotworu, przy ?okazji? działa destrukcyjnie uszkadzając zdrowe komórki i układy, co powoduje niekiedy znacznie nasilone objawy uboczne, jak wypadanie włosów, osłabienie, niedokrwistość, uszkodzenie układu nerwowego, szpiku, układu krążenia, nerek. Leki te działają na poziomie molekularnym. W wyniku tego nawroty choroby oddalają się o miesiące, a nawet lata, a kobieta wraca do normalnej aktywności zawodowej i rodzinnej. To niezwykle ważne.
Jak wspominałem, niraparib można stosować zarówno w pierwszej, jak drugiej linii leczenia podtrzymującego – także u kobiet, które nie są nosicielkami mutacji w genach BRCA1, 2. Zastosowanie tego leczenia również wydłuża czas do nawrotu choroby. Wiem, że trwają prace, by ten lek również mógł być refundowany – mam nadzieję, że to się uda. Gdy porównamy Polskę z innymi krajami UE, to jesteśmy o ok. 10 punktów procentowych niżej, jeśli chodzi o przeżywalność w raku jajnika. Diagnostyka i późna rozpoznawalność: te problemy są podobne wszędzie. Różnimy się od innych krajów tylko organizacją leczenia i dostępem do refundacji nowoczesnych terapii. Mam nadzieję, że się zmieni. Jak widać, wiele się dzieje w leczeniu zaawansowanego raka jajnika. Najważniejsza jednak jest świadomość, żeby pacjentka wiedziała, że mając nietypowe, dłużej utrzymujące się objawy, musi zgłosić się do ginekologa. Później należy zrobić wszystko, żeby trafiła do ośrodka mającego odpowiednie doświadczenie w leczeniu raka jajnika.