Więcej

    Prof. Dariusz M. Kowalski: Immunoterapia w pierwszej linii zaawansowanego raka płuca

    Leczenie łączone, składające się z chemioterapii i immunoterapii jest zarejestrowane i realizowane w Europie zarówno do leczenia raka płaskonabłonkowego jak niepłaskonabłonkowego. W Polsce jest jednak jeszcze niedostępne, mamy jednak nadzieję, że będzie uruchomiony wkrótce program lekowy który to zmieni – mówi prof. Dariusz M. Kowalski, kierownik Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Narodowego Instytutu Onkologii-Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, prezes Polskiej Grupy Raka Płuca.

    Immunoterapia to jeden z dwóch przełomów, jakie dokonały się ostatnio w leczeniu raka płuca. Czy rzeczywiście już są widoczne spektakularne efekty immunoterapii?

    Immunoterapia została uznana przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO) za jedną z pięciu przełomowych terapii w ciągu całych dziejów medycyny. Immunoterapia to zupełna zmiana koncepcji leczenia: nie niszczymy komórek nowotworowych przez podawanie toksyn, jak to jest w przypadku chemioterapii, tylko uaktywniamy własny układ immunologiczny.

    Od maja 2018 pojawiła się w Polsce możliwość stosowania immunoterapii w pierwszej linii dla chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Jak bardzo poprawiło to wyniki leczenia chorych, którzy do tej pory mogli otrzymać tylko chemioterapię?

    Pembrolizumab, czyli przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw receptorowi programowanej śmierci typu 1, czyli anty PD-1, blokuje interakcje między PD-1 a jego ligandami PD-L1 i PD-L2, aktywując tym samym limfocyty T, które mogą wpływać zarówno na komórki nowotworowe, jak i na zdrowe komórki. W badaniu KEYNOTE-024 porównywano w obserwacjach wieloletnich chorych, którzy dostawali chemioterapię oraz pacjentów otrzymujących pembrolizumab w monoterapii w pierwszej linii leczenia. Po ponad trzyletniej obserwacji okazało się, że po zastosowaniu pembrolizumabu w grupie chorych, u których ekspresja PDL-1 była bardzo wysoka w dużej liczbie komórek nowotworowych (50 proc. i więcej), różnica w czasie całkowitego przeżycia była ponad dwukrotna. W przypadku zastosowaniu klasycznej chemioterapii czas całkowitego przeżycia wynosił niecałe 14 miesięcy, a po zastosowaniu pembrolizumabu w pierwszej linii: powyżej 30 miesięcy. Problem jednak polega na tym, że wysoka ekspresja PDL-1 występuje u ok. 27-30 proc. chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Niestety, opóźnienia diagnostyczne i niewykonanie odpowiednich badań, w tym molekularnych uniemożliwiają części chorym zastosowanie takiego leczenia.

    Dlaczego problemy z diagnostyką uniemożliwiają właściwe leczenie i jak należałoby tę sytuację zmienić? 

    Mówimy o chorych w czwartym stopniu zaawansowania, u których rozpoznanie konkretnego podtypu raka płuca można postawić dzięki materiałowi uzyskanemu poprzez biopsję cienkoigłową, biopsję gruboigłową, albo w trakcie bronchofiberoskopii (wycinki). Niestety, najczęściej mamy do czynienia z bardzo niewielką ilością materiału do badań, a po to, by postawić diagnozę, najpierw trzeba wykonać klasyczne barwienia. Jeśli nie ma cech morfologicznych wskazujących, czy jest to rak płaskonabłonkowy czy gruczołowy, wykonuje się dodatkowe badania immunohistochemiczne. Niestety, często mamy zbyt mało materiału do wykonania wszystkich badań. W przypadku wykrycia raka płaskonabłonkowego, nie wykonuje się badań molekularnych, tylko od razu możemy sprawdzić ekspresję receptora PD-L1. W przypadku raka niepłaskonabłonkowego, głównie gruczołowego, wcześniej musimy zlecić wykonanie badań molekularnych: w kierunku oceny statusu genów EGFR, ALK, ROS1 i innych rzadkich zaburzeń molekularnych, gdyż jeśli je wykryjemy, to możemy zastosować leki ukierunkowane molekularnie.

    Niestety, w większości ośrodków onkologicznych tego typu badania są wykonywane sekwencyjnie. To znaczy: najpierw zleca się badania w kierunku EGFR, potem ALK potem ROS1. Może zabraknąć materiału do wykonania badań w kierunku ekspresji PD-L1, a warto pamiętać, że można je wykonać tylko z materiału odpowiedniej jakości iw odpowiedniej ilości.

    Część pacjentów nie ma więc szans mieć optymalnego leczenia przez problemy z diagnostyką?

    Niestety, tak. Cały czas są podejmowane prace nad stworzeniem ośrodków doskonałości leczenia raka płuca. W takich ośrodkach jednym z elementów musi być kompleksowa diagnostyka. Gdyby w Polsce powstało kilka ośrodków doskonałości, które dysponowałyby odpowiednim zapleczem diagnostycznym – chodzi głównie o sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) – to wówczas np. materiał raka gruczołowego byłby badany kompleksowo. To znacznie skróciłoby oczekiwanie pacjenta na wyniki badań molekularnych oraz badań w kierunku PD-L1.

    Jak do tej pory z immunoterapii w pierwszej linii nie mogą korzystać chorzy, u których stwierdzono niską ekspresję receptora PD-L1. Czy efekty leczenia tej grupy chorych mogłyby być lepsze dzięki zastosowaniu już w pierwszej linii połączenia chemioterapii z immunoterapią? Jakie byłyby korzyści z zastosowania takiej „podwójnej” terapii?

    Takie leczenie jest wysoce korzystne w grupie chorych, u których odsetek komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1 jest większy niż 1 proc., ale mniejszy niż 50 proc., czyli nie kwalifikują się do samej immunoterapii. Najbardziej spektakularnych dowodów na efektywność połączenia chemioterapii z immunoterapią dostarczyły badania Keynote-189 i Keynote-407. W pierwszym z nich dodanie pembrolizumabu do chemioterapii u chorych z niepłaskonabłonkowym rakiem płuca obniżyło ryzyko zgonu w porównaniu do samej chemioterapii o 51 proc. Odsetek rocznych przeżyć wyniósł 69 proc. u chorych leczonych terapią skojarzoną i u 49 proc. otrzymujących tylko chemioterapię. Podobne wyniki uzyskano w badaniu Keynote-407, w którym pembrolizumab łączono z dwoma schematami chemioterapii u chorych na zaawansowanego płaskonabłonkowego raka płuca.

    Obydwa te badania udowodniły przewagę leczenia łączonego, czyli składającego się z chemioterapii i immunoterapii, w stosunku do samej chemioterapii. Najbardziej wyraziste były wyniki badań Keynote-189, w których wykazano, że różnica w medianie czasu przeżycia wynosiła ponad rok (12 miesięcy!) – gdy porównywano pacjentów, którzy przyjmowali immunochemioterapię w stosunku do tych, którzy byli leczeni samą chemioterapią. 

    Tego typu leczenie jest zarejestrowane i realizowane w Europie zarówno do leczenia raka płaskonabłonkowego jak niepłaskonabłonkowego – w Polsce jest jednak jeszcze niedostępne, mamy jednak nadzieję, że będzie uruchomiony wkrótce program lekowy który to zmieni.

    Jaka jest przyszłość stosowania immunoterapii w raku płuca: czy będą to nowe leki, czy raczej próby łączenia dwóch leków z zakresu immunoterapii, czy też immunoterapii z chemioterapią?

    W przypadku immunoterapii w raku płuca jak na razie mamy leki działające tylko na szlaku PD1-PDL-1 oraz ewentualnie na szlaku CTLA4. Jest jednak znacznie więcej receptorów, które aktywują układ immunologiczny albo go odhamowują , przez blokowanie receptorów negatywnych kostymulujących. Wydaje się, że przyszłość będzie należeć do kombinacji leków immunologicznych, aczkolwiek już dziś wiemy, że chorzy, u których status ekspresji PD-L1 jest bardzo niski, odnoszą korzyści z zastosowania tzw. podwójnej blokady, czyli połączenia leków anty CTLA4, czyli ipilimumabu  z niwolumabem.

    To przyszłość, na dziś najlepszym postępowaniem wydaje się immunoterapia i immunochemioterapia. Powoli będziemy jednak odchodzić od chemioterapii na rzecz leków innowacyjnych, czyli łączenia różnych leków immunokompetentnych o różnych punktach uchwytu, różnych mechanizmach działania. Oczywiście, nie możemy zapominać o drugiej „gałęzi” nowoczesnego leczenia raka płuca, jakim jest stosowanie leków ukierunkowanych molekularnie.

    W ostatnich latach wiele zmieniło się w Polsce, jeśli chodzi o możliwości leczenia raka płuca. Jakie są nowe opcje, na które najbardziej czekają dziś lekarze i pacjenci?

    Jeśli chodzi o immunoterapię, to na pewno oprócz immunochemioterapii w pierwszej linii (pembrolizumab) dla chorych z niską ekspresją PD-L1 czekamy na możliwość stosowania durwalumabu jako leczenia konsolidujacego u chorych poddanych jednoczasowej radiochemioterapii.

    W przypadku leków ukierunkowanych molekularnie czekamy na możliwość zastosowania dabrafenibu z trametynibem u chorych z mutacją w genie BRAF; ma ją ok. 3 proc. chorych, jednak efektywność takiego leczenia jest znakomita. Bardzo chcielibyśmy mieć możliwość stosowania ozymertynibu w 1 linii u chorych z mutacją EGFR; to lek trzeciej generacji. Będziemy też czekać na nowe leki, już zarejestrowane w USA, część ma również rejestrację w UE albo jest w trakcie rejestracji. To np. kampmatynib i tepotynib – leki dla chorych z tzw. mutacją skaczącą MET+(występuje u 1 proc. chorych). Oczekujemy również na możliwość stosowania entrektynibu u chorych z rzadko występującą rearanżacją w genie NTRK (to też ok. 1 proc. chorych, a efektywność to ok. 90 proc. odpowiedzi na leczenie).

    Tak więc będą pojawiały się nowe kombinacje leków immunokompentnych, jak również nowe leki ukierunkowane molekularnie. Klasyczna chemioterapia powoli odchodzi w przeszłość.

    Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

    Więcej od autora

    Katarzyna Pinkosz
    Katarzyna Pinkosz
    Dziennikarka medyczna, z-ca redaktora naczelnego Świat Lekarza, redaktor prowadząca Świat Lekarza 3D, laureatka wielu dziennikarskich nagród i wyróżnień, m.in. Kryształowe Pióro, Sukces Roku w Medycynie, Dziennikarz Medyczny Roku, Złoty Otis. Autorka książek, m.in. "Wybudzenia. Polskie historie", "O dwóch takich. Teraz Andy", "Zdrowe dziecko? Naturalnie!"

    Podobne artykuły

    ŚWIAT LEKARZA 3D

    Najnowsze artykuły

    Prof. Edward Franek: Insulinooporność – wyzwanie dla lekarzy

    Przyczyną insulinooporności jest przede wszystkim zła dieta i niska aktywność fizyczna, a więc czynniki prowadzące do nadwagi i otyłości. Insulinooporność może prowadzić do schorzeń...

    Prof. Karol Kamiński: Mamy do czynienia z przełomem w niewydolności serca

    Flozyny są przełomem w diabetologii, kardiologii, nefrologii. Nie powinniśmy myśleć, że są to leki diabetologiczne, kardiologiczne, nefrologiczne. To leki, które mają przedłużyć życie, sprawić,...

    Wiceminister Maciej Miłkowski: 2020 rok oceniam pozytywnie, jeśli chodzi o refundację

    Myślę, że rozstrzygnięcia refundacyjne w 2020 roku byłyby podobne, gdyby nie byłe epidemii. Być może oczekiwania byłyby większe, być może wcześniej zapadałyby decyzje. Negocjacje...

    Chcesz być na bieżąco z informacjami ze świata medycyny?

    Zaprenumeruj bezpłatnie ŚWIAT LEKARZA 3D