Rozmowa z prof. Przemysławem Juszczyńskim, zastępcą dyrektora ds. nauki w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie.
Na czym polega terapia celowana?
To jest dość szerokie pojęcie, obejmujące stosowanie leków, które mają ściśle określony cel molekularny. Celem tym jest zwykle pojedyncze białko lub proces, który jest dla komórek nowotworowych z jakiegoś powodu ?istotny? czy ?potrzebny?. Obecnie najczęściej stosowanymi lekami celowanymi są przeciwciała monoklonalne i inhibitory kinaz. Inhibitory te działają swoiście na dany enzym i hamują proces patogenetyczny, od którego komórka nowotworowa jest uzależniona. Leki te działają cytostatycznie (hamują podziały komórek) i/lub indukują apoptozę, czyli programowaną śmierć komórki. Modelowym przykładem takiego leku celowanego są inhibitory kinazy tyrozynowej BCR/ABL wprowadzone kilka lat temu do terapii przewlekłej białaczki szpikowej (chronic myelogenous leukemia, CML) i ostrych białaczek limfoblastycznych (acute lymphoblastic leukemia, ALL) z rearanżacją BCR-ABL1. To jest o tyle modelowy przykład, że kinaza BCR/ABL jest fundamentalnym zaburzeniem dla patogenezy tej białaczki. Wyłączenie aktywności produktu genu fuzyjnego BCR-ABL1 powoduje śmierć komórek nowotworowych, natomiast rzadko prowadzi do pełnego wyleczenia, ponieważ komórki macierzyste przewlekłej białaczki szpikowej są oporne na to leczenie.
CML jest chorobą modelową o stosunkowo dobrze poznanej patogenezie. Nie oznacza to jednak, że nie udaje nam się identyfikować innych istotnych mechanizmów, które warunkują przeżycie komórek nowotworowych, albo sprzyjają temu przeżyciu w przypadku innych typów nowotworów. W przypadku chorób układu chłonnego takim sygnałem jest sygnał receptora B-komórkowego, przewodzony przez różne układy sygnałowe do wnętrza komórki. Zidentyfikowanie tego sygnału blisko dekadę temu doprowadziło do wprowadzenia szeregu leków celowanych, z których część została zarejestrowana. Przykładami są np. ibrutunib w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, oraz idelalisib. Leków ukierunkowanych molekularnie w przypadku chorób układu krwiotwórczego i chłonnego jest coraz więcej, i pewnie będzie ich jeszcze więcej. Największym do tej pory sukcesem w przewlekłej białaczce szpikowej jest ten, o którym wspomniałem. W przypadku innych nowotworów ? monoterapia lekami celowanymi najprawdopodobniej nie przyniesie tak spektakularnych sukcesów, ponieważ ich patogeneza jest dużo bardziej złożona i trudno wyróżnić jedno, fundamentalne zaburzenie, które prowadzi do powstania nowotworu. Umiejętne poszukiwanie zjawisk, które zachodzą w komórce nowotworowej na skutek aberracji strukturalnych, znajdowanie ich i wyłączanie tych mechanizmów w sposób kompleksowy, mają prawdopodobnie największą szansę skutecznego działania.
W skrócie: terapia celowana to taka terapia, która wynika z gruntownej wiedzy o biologii nowotworów. Polega ona na hamowaniu procesów patologicznych, które udało nam się zidentyfikować w laboratorium przy pomocy klinicystów.
Jacy pacjenci mogą być zakwalifikowani do terapii celowanych?
By racjonalnie stosować leki celowane, musimy potwierdzić, że nasz cel u danego chorego występuje. Sytuacja jest prosta, gdy celem jest powstały w wyniku translokacji nowy gen, np. wspomniany BCR-ABL1. Obecność genu fuzyjnego jest naszym biomarkerem, definiującym zasadność rozpoczęcia leczenia przy pomocy leku celowanego. W przypadku innych nowotworów, w których nie mamy tak jaskrawych biomarkerów ? sprawa jest bardziej skomplikowana. W sytuacji, gdy mamy jedynie wyższą aktywność jakiegoś białka w komórce nowotworowej w porównaniu z komórką prawidłową ? trudno jest określić, kiedy nasilenie tej aktywności już wystarcza, by uznać stosowanie leku za racjonalne, a kiedy nie. Z tego m.in. względu stosowanie leków celowanych nie zawsze i nie u wszystkich chorych przynosi podobną skuteczność. Dlatego wciąż poszukujemy biomarkerów, czyli takich molekularnych ?naprowadzaczy?, które pozwolą stosować je tam, gdzie ten cel molekularny jest aktywny i szanse na powodzenie takiego leczenia są największe.
Dla każdego pacjenta musi być więc indywidualnie dobierany lek?
Bardzo ważna jest indywidualizacja terapii. Histologicznie ten nowotwór wygląda podobnie, ale u każdego pacjenta jest jednak niepowtarzalna konstelacja zmian genetycznych. Można je oczywiście grupować w pewne podtypy tych nowotworów, ale taka pełna personalizacja wymaga znajomości podłoża molekularnego u każdego chorego.
Jest to bardzo skomplikowany proces i przede wszystkim ogromnie kosztochłonny. Wymaga wielkoskalowych badań molekularnych, sekwencjonowania genomu, profilowania ekspresji genów; są to badania stosunkowo drogie i bardzo pracochłonne. Wciąż brakuje nam wiedzy, jak interpretować olbrzymie ilości danych generowane przez techniki wielkoskalowe w medycynie. Postęp jednak w tych dziedzinach dokonuje się na naszych oczach i jest ogromny.
Stwarza więc nadzieję dla chorych…
To jest ogromny postęp, jednak jego wykorzystanie wymaga bardzo dużej wiedzy dotyczącej biologii, trzeba bowiem zrozumieć heterogenność nowotworów i umieć w racjonalny sposób z nią postępować. Jesteśmy wciąż na początku tej drogi, ale proszę zwrócić uwagę, że od odkrycia celu molekularnego do wprowadzenia inhibitora mija dziś zaledwie kilka lat. Spektakularnym przykładem są tu mutacje w genach dehydrogenazy izocytrynianowej I i II w ostrej białaczce szpikowej, ale występujące również w wielu nowotworach litych. Zostały one odkryte kilka lat temu. Dziś mamy już badania kliniczne z inhibitorami i są to badania, które wykazują ich wyjątkową skuteczność. Jak widać ten proces bardzo przyspiesza.